Jetzt wird es ernst: strukturbasiertes Design von Mdm2/Mdmx‐p53‐Inhibitoren

Abstract

Das zelluläre p53‐Protein ist das Bollwerk im Kampf gegen Tumor‐assoziierte DNA‐Schäden. Allgemein auch als “Beschützer des Genoms” bekannt, ist p53 für das Schicksal der Zelle verantwortlich, wenn eine substanzielle DNA‐Schädigung vorliegt. Tumoren können sich nur entwickeln, wenn diese Verteidigungslinie durchbrochen wird. Alle bekannten Tumorzellen mutieren das p53‐Gen oder nutzen interne p53‐Modulatoren, wie die beiden Proteine Mdm2 und Mdmx, um p53 zu desaktivieren. Das Freisetzen von p53 aus den Komplexen mit Mdm2 oder Mdmx sollte daher eine effiziente und nicht gentoxische Krebstherapie ermöglichen. Dank mehrerer Kristallstrukturen von Mdm2/x im Komplex mit p53‐imitierenden Molekülen, sowohl Peptiden als auch niedermolekularen Verbindungen, gab es in den letzten Jahren fundamentale Fortschritte bei der Entwicklung neuer p53‐aktivierender Moleküle. Das Verständnis der Bindungseigenschaften des Liganden ermöglicht die Entwicklung neuer, hoch aktiver und selektiver Wirkstoff‐Kandidaten. Zwei niedermolekulare Verbindungen werden seit Kurzem in klinischen Studien untersucht.