Large-scale association analyses identify new loci influencing glycemic traits and provide insight into the underlying biological pathways

Abstract

Through genome-wide association meta-analyses of up to 133,010 individuals of European ancestry without diabetes, including individuals newly genotyped using the Metabochip, we have raised the number of confirmed loci influencing glycemic traits to 53, of which 33 also increase type 2 diabetes risk (q < 0.05). Loci influencing fasting insulin showed association with lipid levels and fat distribution, suggesting impact on insulin resistance. Gene-based analyses identified further biologically plausible loci, suggesting that additional loci beyond those reaching genome-wide significance are likely to represent real associations. This conclusion is supported by an excess of directionally consistent and nominally significant signals between discovery and follow-up studies. Functional follow-up of these newly discovered loci will further improve our understanding of glycemic control.

Nouveaux déterminants génétiques des traits glycémiques

“…Ces analyses permettent de dresser un (des) profil(s) d'association de ces nouveaux locus, ce qui permettrait, à long terme, de classer prospectivement les futurs patients diabétiques et leurs complications. Parmi les 36 locus associés à une augmentation de la glycémie à jeun, 22 (> 60 %) le sont aussi avec un risque plus élevé de DT2 ; huit locus sur neuf pour la glycémie postprandiale ; les allèles associés avec l'augmentation de la glycémie étant systématiquement à risque pour le DT2 [1] (Figure 1). Il est important de noter que nous n'avons observé aucune corré-lation entre l'amplitude de l'effet sur la variabilité de la glycémie et l'association avec le DT2.…”

“…MAGIC, pour The meta-analyses of glucose and insulin-related traits consortium, est un groupe de recherche collaboratif international constitué par des épidémio-généticiens, des médecins diabétologues et endocrinologues et des généticiens statisticiens 1 . Les chercheurs MAGIC mutualisent ainsi les données GWAS individuelles obtenues dans de grandes populations de patients non diabétiques, exemptes de toute les complications métaboliques et cardiovasculaires qui caractérisent les patients diabétiques.…”

“…Cette approche s'est montrée très efficace pour mettre en évidence des gènes qui contrôlent l'homéostasie glucidique de façon indépendante du risque du diabète de type 2 (DT2). Dans cette nouvelle, j'aborderai les résultats majeurs de la dernière publication MAGIC [1] qui apporte de nouveaux éclairages sur les voies biologiques impliquées dans le déterminisme génétique de la glycémie et de l'insulinémie. 1 www.magicinvestigators.org Objectif et stratégie de l'étude MAGIC a été à l'origine de plusieurs méta-analyses qui ont identifié jusqu'à présent 16 locus associés avec la glycémie à jeun, deux avec l'insulinémie et cinq avec la glycémie postprandiale [2,3].…”

“…Dans cette nouvelle, j'aborderai les résultats majeurs de la dernière publication MAGIC [1] qui apporte de nouveaux éclairages sur les voies biologiques impliquées dans le déterminisme génétique de la glycémie et de l'insulinémie. 1 www.magicinvestigators.org Objectif et stratégie de l'étude MAGIC a été à l'origine de plusieurs méta-analyses qui ont identifié jusqu'à présent 16 locus associés avec la glycémie à jeun, deux avec l'insulinémie et cinq avec la glycémie postprandiale [2,3]. Cependant, si la composante génétique de ces traits -ou héritabilité -est estimée entre 30 et 60 %, ces locus ne peuvent suffire à expliquer la part génétique de ces traits.…”

“…MAGIC a contribué à la metabochip à hauteur d'environ 6 000 variants [2,3]. Cette étude a été réalisée chez un total de 133 010, 108 557 et 42 854 individus respectivement pour la glycémie à jeun, l'insulinémie à jeun et la glycémie postprandiale, tous d'ascendance européenne [1].…”