Linking Stochastic Fluctuations in Chromatin Structure and Gene Expression

Brown, Christopher R.; Mao, Changhui; Falkovskaia, Elena; Jurica, Melissa S.; Boeger, Hinrich

doi:10.1371/journal.pbio.1001621

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“…1B) and genome-wide micrococcal nuclease (MNaseseq) were performed (Fig. 1C), confirming previously reported nucleosome positioning on the PHO5 promoter for positions of the +1 through −3 nucleosomes of the PHO5 promoter under phosphate-rich conditions, which is nonpermissive for gene expression (30,(32)(33)(34)(35).…”

Section: Resultssupporting

confidence: 89%

“…1C). The majority of these cells had a −2 nucleosome occluding the high-affinity UAS, as previously shown by other methods (30,(32)(33)(34)(35). However, the single-cell analysis showed that about 10% of cells do not have a nucleosome over the highaffinity UAS (Fig.…”

Section: Resultssupporting

confidence: 79%

“…3A). Indeed, previous predictions and experimental work suggested that the −2 nucleosome needed to be removed in order for the −1 nucleosome to remodel (30,34). Single-cell nucleosome mapping showed that upon phosphate starvation and activation of the PHO5 gene, 76% of cells now had a nucleosome-depleted architecture, compared with only 10% when cells were grown in phosphate-rich media (Fig.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 77%

“…Similarly, population studies of nucleosome positioning could be misleading. Indeed, recent work from the Boeger laboratory examines nucleosome positioning by electron microscopy and finds that numerous nucleosome configurations exist on the promoter, which include both nucleosome-rich and nucleosome-free architectures (30). Thus, examination of single cells at the level of nucleosome positioning may help explain the molecular basis of the cellular decision to activate a gene.…”

Section: Significancementioning

confidence: 99%

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Single-cell nucleosome mapping reveals the molecular basis of gene expression heterogeneity

Small

Wang

et al. 2014

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

103

123

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Significance Nucleosomes limit access to DNA, which antagonizes gene expression and prevents recruitment of transcription factors that cannot bind DNA wrapped around the histone octamer. Numerous studies using large cell populations determined that active genes promoters tend to be nucleosome-depleted. We developed a method to examine nucleosome positioning in single cells and revealed significant heterogeneity of nucleosome configurations within a population. In an inactive gene loaded with nucleosomes, a small subpopulation of nucleosome-depleted cells exists that were engaged in transcription. Single-cell mapping revealed that even in apparently nucleosome-free regions, some cells were occupied by nucleosomes. These data reveal an underlying complexity of nucleosome positioning and its role in regulating gene expression.

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Section: Resultssupporting

confidence: 89%

Section: Resultssupporting

confidence: 79%

Section: Resultsmentioning

confidence: 77%

Section: Significancementioning

confidence: 99%

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Single-cell nucleosome mapping reveals the molecular basis of gene expression heterogeneity

Small

Wang

et al. 2014

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

103

123

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“…Mais elles caractérisent aussi les cellules des organismes pluricellulaires, en particulier les cellules souches, qui présentent une expression générali-sée et très variable de leur génome [14]. Des études ont montré la relation entre la structure de la chromatine et le niveau de variabilité d'expression des gènes [15]. Dans le cas du cancer, les variations épigéné-tiques ont donc très certainement un impact sur ce phénomène (Figure 2).…”

Section: Les Variations Aléatoires De L'expression Géniqueunclassified

Le rôle des phénomènes aléatoires dans le cancer

Capp

2014

Med Sci (Paris)

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médecine/sciences> Dans la perspective réductionniste, les modifications génétiques sont conçues comme les éléments initiateurs des cancers. Elles apparaissent de manière aléatoire et les séquençages de génomes cancéreux ont montré une forte hétérogénéité génétique inter-et intratumorale. D'autres phé-nomènes aléatoires retiennent aussi l'attention, en particulier les modifications épigénétiques de la chromatine. Elles fournissent pour certains une alternative à une théorie seulement génétique du cancer. Enfin les variations aléatoires de l'expression des gènes constituent une troisième classe d'événements aléatoires qui pourraient avoir un rôle causal. L'accent mis sur ce dernier type d'évé-nements permet de sortir du schéma réduction-niste en considérant les interactions entre les niveaux génétique et tissulaire. < toutefois quelques biais liés aux régions génomiques, certaines étant plus sujettes aux variations, ou à l'exposition à certains agents mutagènes qui génèrent plus spécifiquement certaines modifications géné-tiques [1]. Selon les types tumoraux, le nombre et le type de modifications varient grandement, et le panel des modifications observées à un moment précis dépend des conditions sélectives qui ont prévalu au cours du développement de la tumeur. C'est notamment le cas des gènes dits « significativement mutés ». Ils sont appelés ainsi car leur mutation a joué un rôle moteur dans le développement de la maladie (d'où le terme mutation driver), et pour les distinguer des gènes dont les mutations n'ont pas de conséquence en termes d'avantage de croissance (mutation passenger) [2, 31] (➜). Au sein de cet ensemble d'études de génomique, plusieurs observations sont à souligner : -un nombre élevé de mutations est généralement observé (de quelques centaines à quelques dizaines de milliers de mutations) [3], mais celles qui affectent la séquence des protéines sont beaucoup moins nombreuses [4] ; -ces études révèlent une forte hétérogénéité intertumorale : par exemple, parmi 100 tumeurs du sein, des mutations driver affectant au moins 40 gènes ont été observées, avec un total de 73 combinaisons différentes de gènes mutés [5]. De plus, cette hétérogénéité ne permet pas de révéler d'événement initial commun. Dans le cas des cancers du sein triple-négatifs 1 , même si certaines mutations semblent être pré-coces, aucune mutation ne peut être définie comme l'événement initial, 1 Triple-négatif signifie que les cellules tumorales n'expriment aucun des trois marqueurs : récepteur des oestrogènes (RE -), récepteur de la progestérone (RP -), et récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Ces tumeurs sont également caractérisées par leur comportement agressif.Dans la théorie du cancer qui prévaut actuellement, les modifications génétiques sont conçues comme les élé-ments initiateurs. Ce cadre fondamentalement réduction-niste postule que ce sont des mutations géniques et/ou des altérations des chromosomes dans une ou quelques cellules d'un tissu qui provoquent un échappement des cellules au contrôle de...

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Living in a noisy world—origins of gene expression noise and its impact on cellular decision‐making

Pal,

Dhar

2024

FEBS Letters

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The expression level of a gene can vary between genetically identical cells under the same environmental condition—a phenomenon referred to as gene expression noise. Several studies have now elucidated a central role of transcription factors in the generation of expression noise. Transcription factors, as the key components of gene regulatory networks, drive many important cellular decisions in response to cellular and environmental signals. Therefore, a very relevant question is how expression noise impacts gene regulation and influences cellular decision‐making. In this Review, we summarize the current understanding of the molecular origins of expression noise, highlighting the role of transcription factors in this process, and discuss the ways in which noise can influence cellular decision‐making. As advances in single‐cell technologies open new avenues for studying expression noise as well as gene regulatory circuits, a better understanding of the influence of noise on cellular decisions will have important implications for many biological processes.

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Linking Stochastic Fluctuations in Chromatin Structure and Gene Expression

Abstract: Electron microscopy of single gene molecules and mathematical modeling shows that a promoter stochastically transitions between transcriptionally favorable and unfavorable nucleosome configurations, providing a mechanism for transcriptional bursting.

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Single-cell nucleosome mapping reveals the molecular basis of gene expression heterogeneity

Single-cell nucleosome mapping reveals the molecular basis of gene expression heterogeneity

Le rôle des phénomènes aléatoires dans le cancer

Living in a noisy world—origins of gene expression noise and its impact on cellular decision‐making

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