Mechanistic studies on the selective inhibition of cyclooxygenase-2 by indanone derivatives

“…At these concentrations, the compound is assumed to act as a COX-2-selective inhibitor. In contrast, the IC 50 values for COX-1 inhibition by flosulide range between 10 and 100 M (Klein et al, 1994(Klein et al, , 1996Cromlish and Kennedy, 1996;Greig et al, 1997;Wong et al, 1997). We have studied the effects of flosulide on platelet aggregation and thromboxane formation (Muck et al, 1998).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 84%

Constitutive Cyclooxygenase-2 Expression in Healthy Human and Rabbit Gastric Mucosa

et al. 1998

View full text Add to dashboard Cite

Selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitors are expected to cause fewer gastric side effects because of sparing of COX-1-dependent prostaglandin (PG) synthesis in the gastric mucosa. However, the possible contribution of COX-2 to overall gastric PG biosynthesis is not known. This study demonstrates constitutive expression of COX-2 mRNA and protein in apparently healthy human and rabbit gastric mucosa. This basal expression of COX-2 protein in human gastric mucosa was increased by lipopolysaccharide and phorbol ester, indicating its up-regulation in response to appropriate stimuli. The functional significance of COX-2-dependent PG formation was studied in terms of PGE2 generation in the rabbit mucosa and its inhibition by the COX-2-selective inhibitor flosulide. There was concentration-dependent (IC50 = 107 +/- 55 nM) and ultimately complete inhibition of PGE2 generation by flosulide. In addition, gastric mucosa generated 15-hydroxyeicosatetraenoic acid upon treatment with acetylsalicylic acid. The data suggest an important role for COX-2-dependent PG production in apparently healthy gastric mucosa and raise the issue of whether selective COX-2 inhibitors might also interfere with physiological PG formation and actions in the stomach.

show abstract

“…A flosulida (22) (CGP 28238) foi descrita como um composto antiinflamatório altamente potente, com reduzidos efeitos gastrintestinais indesejáveis 45,46 . Posteriormente, o estudo do mecanismo de inibição deste derivado sobre a PGHS-2 evidenciou que, inicialmente, se observa uma ligação reversível de baixa afinidade que evolui para ligação de alta afinidade, tempo-dependente 47 . Foi proposto, que esta ligação de alta afinidade era, provavelmente, devida à formação de intermediário tipo base de Schiff entre a carbonila indanônica de (22) e um resíduo amínico no sítio de ligação enzimático, ocasionando uma mudança conformacional na enzima 47 .…”

Section: Inibidores Seletivos De Pghs-2unclassified

“…Posteriormente, o estudo do mecanismo de inibição deste derivado sobre a PGHS-2 evidenciou que, inicialmente, se observa uma ligação reversível de baixa afinidade que evolui para ligação de alta afinidade, tempo-dependente 47 . Foi proposto, que esta ligação de alta afinidade era, provavelmente, devida à formação de intermediário tipo base de Schiff entre a carbonila indanônica de (22) e um resíduo amínico no sítio de ligação enzimático, ocasionando uma mudança conformacional na enzima 47 . O hidrogênio ácido da sulfonamida também foi considerado essencial para a atividade inibitória seletiva, visto que sua substituição por grupamento metila aboliu a atividade 35 .…”

Section: Inibidores Seletivos De Pghs-2unclassified