Melanocytes are more responsive to IFN-γ and produce higher amounts of kynurenine than melanoma cells

Abstract

A key link between amino acid catabolism and immune regulation in cancer is the augmented tryptophan (Trp) catabolism through the kynurenine pathway (KP), a metabolic route induced by interferon-γ (IFN-γ) and related to poor prognosis in melanomas. Besides its role in cancer, IFN-γ plays a key role in the control of pigmentation homeostasis. Here we measured KP metabolites in human melanoma lines and skin melanocytes and fibroblasts in response to IFN-γ. In general, IFN-γ affected KP in skin cells more than in melanoma cells, supporting IFN-γ roles in skin physiology and that of stromal cells in modulating the tumor microenvironment.

Kynurenine inhibits melanogenesis in human melanocyte‐keratinocyte co‐cultures and in a reconstructed 3D skin model

“…The vast literature of KYN is mainly focused on immunomodulation, but recent studies show that KYN participates in a broad spectrum of biological processes 9–13,27–29 (Figure 3). Besides central nervous system cells, 10,11 immune cells 9 and tumor cells, 27–29,35 possible sources of KYN are melanocytes, keratinocytes and fibroblasts 26,36,37 . In vivo, cells of the microenvironment could supply KYN, especially when the production of IFN‐γ or others IDO inducers increases 8 .…”

Immunometabolic Network Interactions of the Kynurenine Pathway in Cutaneous Malignant Melanoma

“…It has been shown that KP activity is elevated in patients in numerous types of cancer (32)(33)(34)(35)(36)(37)(38)(39). Moreover, the expression of IDO1 by tumor cells has been regarded as an essential immune escape mechanism that suppresses T cell activity (40,41) through mTORC1 triggering autophagy (42,43). Likewise, induction of IDO1 by inflammatory cytokines, including IFNγ and tumor necrosis factor α (TNF-α), has been linked to poor prognosis in CMM as well as various different cancer types (44,45).…”

Efeitos da luz sobre o metabolismo de triptofano em melanócitos e melanomas

“…Também, o IFN-γ tem sido apontado como agente modulador da melanogênese(Natarajan et al, 2014), sugerindo que o controle exercido por IFN-γ talvez seja realizado por modulação do metabolismo de triptofano. Ainda sobre a via KYN, QA, um dos metabólitos finais dessa rota, é agonista do receptorNMDA (Stone et al, 1981), necessário para a manutenção da morfologia dos melanócitos(Hoogduijn et al, 2006).Em um estudo recente do nosso grupo, onde foi avaliado metabolismo do triptofano em células normais da pele e também em diferentes linhagens de melanoma humano, foi demonstrado que melanócitos respondem mais ao tratamento com IFN-γ em relação a via KYN do que os melanomas(Clara et al, 2015), o que nos despertou interesse em estudar mais amplamente essas células e também a relação dos melanócitos com as outras vias de metabolização do Trp.Além da participação na fisiologia da pele, a marcação de IDO em linfonodos sentinela de pacientes com melanoma vem sendo considerada como marcador de mau prognóstico(Speeckaert et al, 2012). Não só a marcação de IDO em linfonodos, mas…”

“…(*) P < 0.05.Houve aumento da expressão de KMO, enzima responsável pela conversão de KYN em HK, após 12 horas da radiação UV-A por melanócitos. O único trabalho que relaciona HK com melanócitos foi realizado recentemente pelo nosso grupo, onde foi mostrado que após tratamento com IFN-γ, essas células aumentam a produção de HK(Clara et al, 2015). Porém já foi mostrado que HK está presente nas lentes oculares humanas e atua como um filtro físico eficiente contra os raios UV-A (Tsentalovich et al, 2011) e além disso, esse metabólito tem sua concentração aumentada após radiação UV-A nessas lentes(Ortwerth et al, 2009).…”