Methods for Combinatorial Organic Synthesis: The Use of Fast 13C NMR Analysis for Gel Phase Reaction Monitoring

Look, Gary C.; Holmes, Christopher P.; Chinn, Jason P.; Gallop, Mark A.

doi:10.1021/jo00104a010

“…Visando melhorar a performance na SOFS desta tão importante ferramenta do químico orgânico que é a ressonância magné-tica nuclear, alguns pesquisadores têm estudado o comportamento de diversas resinas frente aos solventes orgânicos mais empregados no preparo de amostras analíticas, obtendo assim uma boa tendência do comportamento destas resinas em solventes de diversas polaridades 33 . Outros pesquisadores, ainda, têm se dedicado ao desenvolvimento e otimização de novos métodos em ressonância magnética nuclear para caracterizar os compostos ligados à resina [34][35][36] . A clivagem do produto final, além de simplesmente separá-lo da resina, constitui-se de fato na última etapa da síntese 14 , podendo ocorrer sem mudança significativa da estrutura final, mas também promover reações de ciclização com a concomitante hidrólise da ligação polímero-substrato (uma série de 1,4-benzodiazepin-2-onas foi obtida por essa metologia 37 ) ou ainda produzir modificações estruturais quando se usem agentes nucleofílicos.…”

Section: Síntese Orgânica Em Fase Sólida -Sofsunclassified

A síntese orgânica em fase sólida e seus suportes poliméricos mais empregados

Marquardt¹,

2001

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Recebido em 26/7/00; aceito em 6/4/01 THE SOLID PHASE ORGANIC SYNTHESIS AND ITS MOST USED POLYMERIC SUPORTS: In the last decade we have seen improved a powerfull tool to medicinal chemistry: the Solid Phase Organic Synthesis (SPOS). This metodology can be used to synthesize a large library of compounds in a short time by combinatorial chemistry, where simple chemical substances can be combinated one to each other building a library of complex compounds. In this work we present the solid phase organic synthesis and their advantage upon the tradicional organic synthesis methodology, as well as the main polimers used in the SPOS technique.Keywords: solid phase organic synthesis; polymer; drug design. Quim. Nova, Vol. 24, No. 6, 846-855, 2001. Divulgação INTRODUÇÃOA descoberta de novas substâncias com atividade terapêuti-ca, até alguns anos atrás, era realizada praticamente por meio de abordagens empíricas e básicas, uma vez que os compostos eram sintetizados, ou obtidos muitas vezes a partir de fontes naturais, e eram testados, tanto in vitro como in vivo, de forma randomizada. Esta abordagem necessita de quantidades significativas de produtos para os testes biológicos, levando à necessidade da realização de sínteses repetidas vezes, tornando todo o processo demorado e muito trabalhoso.Há mais de três décadas, uma inovadora metodologia para a síntese de peptídeos foi apresentada à comunidade científica por Bruce Merrifield 1 . Tal metodologia veio revolucionar a síntese orgânica por suas características peculiares, uma vez que abandonou a tradicional rotina, própria da síntese em solução, e introduziu o uso de polímeros insolúveis como suporte, ligados covalentemente aos substratos (geralmente peptídeos ou aminoácidos) 1,2 . A importância de suas descobertas, a partir de uma idéia aparentemente simples e, portanto, brilhante, o conduziu ao Prêmio Nobel de química em 1984, com a síntese da bradicinina 3 . A partir deste primeiro estudo seguiram-se muitos outros, com o objetivo de esclarecer, aprimorar e estender a outros setores da pesquisa os princípios utilizados por Merrifield. Com isso, dezenas de novos polímeros foram sintetizados e modificados, reações foram testadas e otimizadas, técnicas de análi-ses quali e quantitativas foram adaptadas. Concomitante a isso, a técnica em fase sólida era aplicada a novas classes de molé-culas: peptídeos 2 , nucleotídeos 4 , sacarídeos 5,6 e, mais recentemente, sobretudo a partir da segunda metade da década de 80, moléculas de natureza não polimérica 7-9 , de menor peso molecular, incluindo nesta última categoria, moléculas de origem natural 10 . Atualmente, devido à grande diversidade das reações químicas existentes, estas pesquisas tornaram-se mais freqüentes e o volume de trabalhos publicados cresce progressivamente, atestando a alta potencialidade dessa metodologia 11,12 , que está se tornando ferramenta de rotina usada pela comunidade científica internacional 13 . Neste contexto, a indústria farmacêutica não poderia ignorar as inúmeras vantagens desta metodologia para a...

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“…Efficient methods exist for the structural elucidation of peptides and oligonucleotides in the form of automatic microsequencing procedures (e.g., based on Edman degradation and DNA sequencing) [72]. For minute amounts of low molecular mass organic compounds, mass spectroscopic methods are the method of choice [73], [74], despite progress in the field of IR [75], [76] and NMR [77][78][79][80] spectroscopy. The sensitivity of modern mass spectrometry allows the structural determination of compounds in the high femtomolar range.…”

Section: Analytical Characterizationmentioning

confidence: 99%

Combinatorial Chemistry

Tiebes

¹

,

Peters

²

2000

Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry

0

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The article contains sections titled: 1. Introduction 2. Concept of Combinatorial Chemistry 3. Methods and Techniques of Combinatorial Synthesis 3.1. Synthetic Strategies Towards Combinatorial Libraries 3.1.1. Split ‐ Pool Synthesis Towards Combinatorial Libraries 3.1.1.1. Techniques using Resin Beads 3.1.1.2. Tea‐Bag Method 3.1.2. Parallel Synthesis Towards Combinatorial Libraries 3.1.2.1. Reaction Apparatus using Resin Beads 3.1.2.2. Multipin Technique 3.1.2.3. Spatially Addressable Parallel Synthesis on Silica Wafer 3.1.3. Reagent Mixture Synthesis Towards Combinatorial Libraries 3.2. Synthetic Methodology for Organic Library Construction 3.2.1. Solid‐Phase Organic Synthesis 3.2.1.1. Solid Support, Linker, and Cleavage Strategies 3.2.1.2. Reaction Portfolio 3.2.2. Synthesis in Solution and Liquid‐Phase Synthesis 4. Characterization of Combinatorial Libraries 4.1. Analytical Characterization 4.2. Hit Identification in Combinatorial Libraries by High‐Throughput Screening 4.2.1. Strategies for Libraries of Compound Mixtures 4.2.1.1. On‐Bead Screening 4.2.1.2. Deconvolution 4.2.1.2.1. Iterative Deconvolution 4.2.1.2.2. Deconvolution by Positional Scanning 4.2.1.2.3. Deconvolution by Orthogonal Libraries 4.2.1.3. Encoding 4.2.1.4. Multiple Cleavable Linkers 4.2.2. Strategies for Libraries of Separate Single Compounds 4.2.3. Conclusion 5. Automation and Data Processing 5.1. Synthesis Automation and Data Processing 5.2. Automated Purification 6. Library Design and Diversity Assessment 6.1. Diversity Assessment for Selection of Building Blocks or Compound 6.2. Iterative Optimization Methods 7. Economic Aspects and Industrial Case Studies 8. Further Developments 8.1. Combinatorial Chemistry and Catalysis 8.2. Combinatorial Chemistry and Material Science

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“…For many supports this is very labour intensive, and is normally only an option for linker functionalised supports which allow clean and fast release of substrate into a suitable solvent for trace analysis. Non-destructive methods such as IR 29 ( figure 5) and gel-phase NMR 30 are methods of solid phase reaction monitoring which give useful results with standard laboratory instrumentation. The majority of functionalised polystyrene-divinylbenzene supports give very good IR spectra from KBr discs, although absorption bands from PEG-PS-DVB resins are typically of much lower intensity and are generally less useful.…”

Section: Reaction Monitoring 28mentioning

confidence: 99%