Molecular Dynamics and Virtual Screening Analysis of Lanosterol Derivatives from Ganoderma Medicinal Mushrooms (Agaricomycetes) as Selective Ligands of Human Androgen Receptor

Abstract

Male sex hormones such as testosterone and dihydrotestosterone play important roles in several physiological and pathological processes. The biological activities of the aforementioned metabolites are mediated by the multidomain androgen receptor (AR), which is therefore a well-studied drug target. Ganoderma mushroom lanostanoid extracts have previously been shown to exert antiandrogenic activity; therefore, this work aims to identify which lanostane derivatives might act as selective ligands for AR. Because protein flexibility is of paramount importance for ligand binding, different conformations of AR were sampled to account for binding modes within a ligand binding site, then subjected to virtual screening against a metabolite library. Fifteen Ganoderma lanostanoids were selected as AR ligands, according to their calculated binding affinity to this nuclear receptor. The results show the relevance of certain structural and chemical aspects of our ligands, such as the presence of a ketonic group on C-3, which influences the process through which they bind to AR.

La mutación T878A del receptor de andrógenos podría ser activada por esteroides endógenos debido a pérdida de selectividad

“…El uso de tres confórmeros distintos por cada mutante del AR estudiada permite explorar la flexibilidad conformacional del sistema, brindando resultados más robustos durante el análisis de acoplamiento molecular. 13,22 La energía libre de acoplamiento calculada para cada sistema ligando-receptor se resume en la Tabla 2. Los valores de energía libre de acoplamiento calculados para el AR de fenotipo silvestre (WT) y la mutante (T878A) fueron comparados mediante una prueba Wilcoxon-Mann-Whitney, y se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos (p<0.01).…”

“…4,5 En ese sentido, es interesante notar que es precisamente la DHT el ligando con menor energía libre de acoplamiento calculada para dicho receptor (-6.100 ± 1.957 kcal/mol). Se sabe que el modo de unión característico entre la DHT y el AR de fenotipo silvestre implica la formación de un enlace de hidrógeno entre el grupo hidroxilo presente en C17 de la DHT y la T878, 13,23,24 el cual fue posible detectar en nuestro estudio (Figura. 4).…”

“…Uno de estos métodos es el análisis por acoplamiento molecular. 13 Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue evaluar, por medio de análisis de acoplamiento molecular por conglomerado, los cambios en la afinidad que pueden ocurrir en la mutación T878A respecto al AR de fenotipo silvestre (WT) de diferentes ligandos de naturaleza esteroidea, principalmente andrógenos que se sabe que se encuentran en el microambiente tumoral y que podrían estar activando al receptor, incluso en condiciones de bloqueo androgénico y en la etapa de CaPRC, aun cuando estos ligandos no activan al receptor en condiciones fisiológicas.…”

Ganoderma adspersum (Ganodermataceae): Investigation of Its Secondary Metabolites and the Antioxidant, Antimicrobial, and Cytotoxic Potential of Its Extracts

“…Even in silico studies have demonstrated their antiproliferative effects through the interaction with nuclear receptors such as the vitamin D receptor, diminishing the cell growth and activating cell differentiation [ 54 ]. The androgenic outcomes of lanostanoids have been indicated by another in silico analysis explaining the affinity between the C3- ketonic group of the triterpenes and the androgen receptor belonging to the nuclear receptor superfamily [ 55 ]. All of the abovementioned reports explain the high bioactivity scores that all of the isolated secondary metabolites expressed in the in silico study of the present research.…”