Molecular insights into human monoamine oxidase (MAO) inhibition by 1,4-naphthoquinone: Evidences for menadione (vitamin K3) acting as a competitive and reversible inhibitor of MAO

Abstract

Monoamine oxidase (MAO) catalyzes the oxidative deamination of biogenic and exogenous amines and its inhibitors have therapeutic value for several conditions including affective disorders, stroke, neurodegenerative diseases and aging. The discovery of 2,3,6-trimethyl-1,4-naphthoquinone (TMN) as a nonselective and reversible inhibitor of MAO, has suggested 1,4-naphthoquinone (1,4-NQ) as a potential scaffold for designing new MAO inhibitors. Combining molecular modeling tools and biochemical assays we evaluate the kinetic and molecular details of the inhibition of human MAO by 1,4-NQ, comparing it with TMN and menadione. Menadione (2-methyl-1,4-naphthoquinone) is a multitarget drug that acts as a precursor of vitamin K and an inducer of mitochondrial permeability transition. Herein we show that MAO-B was inhibited competitively by 1,4-NQ (K(i)=1.4 μM) whereas MAO-A was inhibited by non-competitive mechanism (K(i)=7.7 μM). Contrasting with TMN and 1,4-NQ, menadione exhibited a 60-fold selectivity for MAO-B (K(i)=0.4 μM) in comparison with MAO-A (K(i)=26 μM), which makes it as selective as rasagiline. Fluorescence and molecular modeling data indicated that these inhibitors interact with the flavin moiety at the active site of the enzyme. Additionally, docking studies suggest the phenyl side groups of Tyr407 and Tyr444 (for MAO-A) or Tyr398 and Tyr435 (for MAO-B) play an important role in the interaction of the enzyme with 1,4-NQ scaffold through forces of dispersion as verified for menadione, TMN and 1,4-NQ. Taken together, our findings reveal the molecular details of MAO inhibition by 1,4-NQ scaffold and show for the first time that menadione acts as a competitive and reversible inhibitor of human MAO.

Beyond Topoisomerase Inhibition: Antitumor 1,4‐Naphthoquinones as Potential Inhibitors of Human Monoamine Oxidase

“…Therefore, we choose an ensemble docking method similar to the Relaxed Complex Scheme in order to sample adequate conformations, suitable to interact with those ligands. We carried out 50 ns long molecular dynamics simulations of the Holo form [bound with FAD and menadione ] of MAO‐A and MAO‐B. At each 5 nseconds, snapshots were extracted and the protein and FAD co‐ordinates used as receptor for docking purposes.…”

Fármacos multifuncionais: monoamina oxidase e α-sinucleína como alvos terapêuticos na doença de Parkinson

“…Um destes compostos é a 2,3,6-trimetil-1,4--naftoquinona (TMN, Figura 2), um inibidor reversível e competitivo de MAO isolado de folhas de tabaco. 33 Dados de modelagem molecular sugerem que a TMN interage com a porção flavina do FAD da enzima através de uma ligação de hidrogênio, 34 como mostrado na Figura 3S, material suplementar. Além disso, os anéis aromáticos da cadeia lateral da Tyr407 e Tyr444 da MAO-A e Tyr398 e Tyr435 da MAO-B desempenham uma importante função na estabilização da estrutura do anel 1,4-naftoquinona, dentro do sítio catalítico, através de interações do tipo London.…”

“…37 Os estudos com TMN têm sugerido que o grupo 1,4-naftoquinona pode representar um importante farmacóforo para o desenvolvimento de IMAO não seletivos ou pouco seletivos e, principalmente, reversíveis. 34 O grupo 1,4-naftoquinona é encontrado em diversas moléculas bioativas, como alguns compostos antitumorais e em vitaminas K. 38 Menadiona (2-metil-1,4-naftoquinona), uma forma sintética de vitamina K (vitamina K3), comporta-se como um inibidor reversível de MAO-B, com uma seletividade de 60 vezes para MAO-B humana em comparação com MAO-A (Ki MAO-A /Ki MAO-B = 60). 34 A seletividade observada para menadiona está na mesma ordem daquela observada para rasagilina, um inibidor irreversível de MAO-B cuja seletividade é de 50-vezes e 93-vezes para MAO-B humana e de rato, respectivamente.…”

“…34 O grupo 1,4-naftoquinona é encontrado em diversas moléculas bioativas, como alguns compostos antitumorais e em vitaminas K. 38 Menadiona (2-metil-1,4-naftoquinona), uma forma sintética de vitamina K (vitamina K3), comporta-se como um inibidor reversível de MAO-B, com uma seletividade de 60 vezes para MAO-B humana em comparação com MAO-A (Ki MAO-A /Ki MAO-B = 60). 34 A seletividade observada para menadiona está na mesma ordem daquela observada para rasagilina, um inibidor irreversível de MAO-B cuja seletividade é de 50-vezes e 93-vezes para MAO-B humana e de rato, respectivamente. No entanto, a seletividade observada para menadiona é significantemente menor que a da selegilina (seletividade de 250 vezes para MAO-B humana ou de rato) -um inibidor irreversível utilizando na clínica para o tratamento de DP.…”

“…39 A menadiona interage com a porção flavina do FAD da MAO-B através de ligações de hidrogênio (Figura 3S, material suplementar) e ocupa uma posição similar à observada para a isatina (indol-2,3--diona), um inibidor endógeno de MAO-B. 34 Na isatina, o anel indol encontra-se entre os resíduos Tyr435 e Tyr398 em uma "gaiola hidrofóbica" e em uma conformação perpendicular ao anel flavina do cofator FAD, 37 similar ao observado para menadiona e MAO-B (Figura 3S, material suplementar).…”