Monitoring the immune response in sepsis: a rational approach to administration of immunoadjuvant therapies

Abstract

Preliminary studies suggest that a subgroup of septic patients with severe immune alterations is at high risk of death or nosocomial infection and therefore could benefit from adjunctive immune stimulating therapies. There is thus an urgent need for robust biomarkers usable in routine conditions evaluating rapidly evolving immune status in patients. Although functional testing remains a gold standard, its standardisation remains challenging. Therefore, surrogate markers such as monocyte HLA-DR expression, are being developed. Such biomarkers of immune functionality will enable a novel approach in the design of clinical trials evaluating immunostimulating therapies in sepsis at the right time and in the right patient.

Understanding why clinicians should care about danger-associated molecular patterns

“…Most importantly, results from whole blood LPS stimulation studies showed an increased release of IL-10 and a decreased release of IL-6 and TNF-a in a subgroup of patients. All of these parameters (including functional testing) are established features of injury-induced immunosuppression [2,3]. This finding is particularly important because it contrasts sharply with the prevailing theory of immune dysfunction following trauma and with the results of a recent study in trauma patients which examined gene expression in circulating whole blood [4].…”

L’interleukine-7 comme thérapeutique immuno-adjuvante dans le traitement du choc septique

“…Il est maintenant admis que l'ensemble des fonctions immunitaires sont profondément altérées. Plusieurs mécanismes opèrent de concert : production massive d'IL-10 (médiateur puissamment immunosuppresseur), phéno-mène de tolérance à l'endotoxine, régulation épigénétique et déclen-chement de processus apoptotiques de grande ampleur [2,5,6]. Les conséquences sont systémiques (sang circulant, rate, poumons) et affectent les deux bras de la réponse immunitaire.…”

“…En premier lieu, la réponse innée est atteinte. Différentes anomalies sont documentées : diminution de la phagocytose et de la bactéricidie (monocytes, polynucléaires neutrophiles), diminution du chimiotactisme (monocytes, polynucléaires neutrophiles), déficit de production des cytokines proinflammatoires en réponse à une re-stimulation bactérienne (phéno-mène de tolérance à l'endotoxine), diminution du nombre de cellules dendritiques circulantes, et altération de la présentation de l'antigène par les cellules présentatrices d'antigènes du fait de la diminution, voire de la disparition, des molécules HLA-DR (human leukocyte antigen-DR, complexe majeur d'histocompatibilité de classe II) à la surface de ces cellules [5,6].…”

“…[1]. Quand elles sont quantifiées, l'amplitude et la persistance dans le temps de l'immunodépression sont la plupart du temps corrélées à une augmentation de la mortalité [6]. Sachant que la grande majorité des patients survivent aux premières heures du syndrome, la mortalité survient donc principalement à distance du choc (ou des défaillances initiales d'organes) dans un contexte potentiellement immunosuppresseur.…”

“…À l'inverse, les patients dont les dysfonctionnements immunitaires persistent au cours du temps auront tendance à développer plus d'infections secondaires et seront à risque élevé de décès. Ce groupe représente plus de 50 % des patients ayant présenté un choc septique, et compte pour 65 % de la mortalité totale [6]. La prise en compte de cette immunodépression et son traitement potentiel sont donc devenus un réel enjeu thérapeutique [24].…”