Multiple sodium channel isoforms and mitogen‐activated protein kinases are present in painful human neuromas

Black, Joel A.; Nikolajsen, Lone; Krøner, Karsten; Jensen, Troels Staehelin; Waxman, Stephen G.

doi:10.1002/ana.21527

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“…Ectopic activity in damaged and dysfunctional sensory afferents has a role in the generation and maintenance of pain, and one of the mechanisms underlying this ectopic firing involves abnormal modulation of voltage-gated sodium channels 21,22 . Moreover, there is evidence that damaged sensory afferents such as those found in neuromas secondary to trauma, amputation, compression, or surgery show overexpression of Nav1.3, Nav1.7, and Nav1.8 23 . We postulate that the response to ttx is associated with the expression of voltage-gated sodium channels (Na v ) and not with the characteristics or causes of the pain.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

A Multicentre Open-Label Safety and Efficacy Study of Tetrodotoxin for Cancer Pain

et al. 2011

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

A Multicentre Open-Label Safety and Efficacy Study of Tetrodotoxin for Cancer Pain

et al. 2011

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“…Four main pathways are associated with EGFR signalling: Jak/Stat, PLCc, PI3-K/Akt and ERK1/2 (Oda et al, 2005). Of these, we focused on the PI3-K/Akt and ERK1/2 signalling cascades, which modulate ion channels in excitable cells (Adams et al, 2000;Black et al, 2008;Persson et al, 2011;Qiu et al, 2003;Smani et al, 2010;Stamboulian et al, 2010;Woodall et al, 2008) and are intimately involved in cancer progression (Frémin and Meloche, 2010;Keshet and Seger, 2010;Li et al, 2005;Stahl et al, 2004). Western immunoblotting confirmed basal activity of both phospho-ERK1/2 and phospho-Akt in H460 cells (Fig.…”

Section: Na V 17 Expression Is Enhanced In Cancerous Lung Tissuementioning

confidence: 94%

Functional expression of the voltage-gated sodium channel, Nav1.7, underlies epidermal growth factor-mediated invasion in human [R1.S1] non-small cell lung cancer cells

Campbell¹,

Main²,

FitzGerald³

2013

Journal of Cell Science

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SummaryVarious ion channels are expressed in human cancers where they are intimately involved in proliferation, angiogenesis, invasion and metastasis. Expression of functional voltage-gated Na + channels (Na v ) is implicated in the metastatic potential of breast, prostate, lung and colon cancer cells. However, the cellular mechanisms that regulate Na v expression in cancer remain largely unknown. Growth factors are attractive candidates; they not only play crucial roles in cancer progression but are also key regulators of ion channel expression and activity in non-cancerous cells. Here, we examine the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) signalling and Na v in non-small cell lung carcinoma (NSCLC) cell lines. We show unequivocally, that functional expression of the a subunit Na v 1.7 promotes invasion in H460 NSCLC cells. Inhibition of Na v 1.7 activity (using tetrodotoxin) or expression (by using small interfering RNA), reduces H460 cell invasion by up to 50%. Crucially, non-invasive wild type A549 cells lack functional Na v , whereas exogenous overexpression of the Na v 1.7 a subunit is sufficient to promote TTX-sensitive invasion of these cells. EGF/EGFR signalling enhances proliferation, migration and invasion of H460 cells but we find that, specifically, EGFR-mediated upregulation of Na v 1.7 is necessary for invasive behaviour in these cells. Examination of Na v 1.7 expression at mRNA, protein and functional levels further reveals that EGF/ EGFR signalling via the ERK1/2 pathway controls transcriptional regulation of channel expression to promote cellular invasion. Immunohistochemistry of patient biopsies confirms the clinical relevance of Na v 1.7 expression in NSCLC. Thus, Na v 1.7 has significant potential as a new target for therapeutic intervention and/or as a diagnostic or prognostic marker in NSCLC.

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“…Der Subtyp Na v 1.8 wird selektiv in nozizeptiven sensorischen Neuronen exprimiert [2,6,35,52], gesteigert aber in Nervenschmerzmodellen [15,44] und auch beim Menschen bei neuropathischem Schmerz [24,50]. Bedeutsam soll dies ferner beim Tier wie beim Menschen bei der Spontanaktivität in Neuromen sein [5,24,36], was bei unserem Patienten mit Amputation (Kasuistik 2) eine Rolle gespielt haben könnte. Auch die Attackenreduktion bei jedem unserer 5 betroffenen Patienten ist so eventuell erklärbar.…”

Section: Na V 18-expressionunclassified

Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Kern

Weiser

2015

Schmerz

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Neuropathische Schmerzen sind häufig und schwer zu behandeln. Als topische Therapien sind eine funktionelle Desensibilisierung des Transient-receptor-potential-vanilloid-1(TRPV1)-Rezeptors sowie eine passagere C-Faser-Defunktionalisierung durch Capsaicin 8 % und die Blockade der neuronalen Signaltransmission durch Lidocain 5 % möglich, jedoch oft nicht ausreichend. Weitere potente und nebenwirkungsarme Inhibitoren kutaner Nozizeptoren sind als topische Therapieoptionen wünschenswert.Ambroxol ist seit 1979 für respiratorische Erkrankungen zugelassen und mittlerweile frei verkäuflich. Schon früh wurden lokalanästhetische Eigenschaften erkannt [23], weshalb ambroxolhaltige Lutschpastillen auch zur Behandlung von Halsschmerzen zugelassen sind [10]. Ein anderer Einsatz als Analgetikum erfolgte allerdings bisher nie, obwohl im Tiermodell schmerzbedingte Verhaltensweisen auch bei chronischem Schmerz unterdrückt werden [14,16,27,32].Ambroxol ist im Vergleich zu anderen Lokalanästhetika interessanterweise ein ausgesprochen potenter Blocker spannungsabhängiger Natriumkanäle (Na v ). Es hemmt Natriumkanäle mit etwa 40-fach höherer Potenz als Lidocain [47]. Zudem ist die Blockade des Natriumkanalsubtyps Na v 1.8, der bevorzugt in nozizeptiven C-Faser-Neuronen exprimiert wird [2,6,35,52], potenter als die anderer Kanalsubtypen. Da die Toxizität der Substanz vergleichsweise sehr gering ist [51,53], erschien die Verwendung einer ambroxolhaltigen halbfesten, topischen Darreichungsform ein interessanter Ansatz zur Therapie ansonsten unzureichend zu behandelnder Schmerzzustände.Wir berichten hier über eine klinisch relevante Analgesie durch topisches Ambroxol bei neuropathischem Schmerz. Material und MethodenDargelegt werden exemplarisch kasuistische Krankheitsverläufe von 7 Patienten mit bislang therapieresistenten neuropathischen Schmerzen, die von topischem Ambroxol profitierten. Sie wurden im Rahmen der ambulanten schmerztherapeutischen Arbeit in einem umschriebenen peripheren Körperareal behandelt, nachdem viele andere Behandlungsversuche mit zugelassenen Substanzen erfolglos oder nicht möglich gewesen waren. Verwendung fand eine 20 %ige Ambroxolcreme, die individuell für den Patienten pharmazeutisch hergestellt wurde (für 50,0 g: Ambroxol 10,0 g, Dimethylsulfoxid 5,0 g, Linola®-Creme ad 50,0 g). Diese Rezeptur stellte die probatorisch ermittelte Zubereitung mit der höchsten noch lösli-chen Ambroxolkonzentration dar.Testbehandlungen ErgebnisseGeschildert werden klinische Beobachtungen bei 7 Patienten (2 Frauen und 5 Männer). Die Ursachen ihrer neuropathischen Schmerzen waren: 2-mal Postzosterneuralgie, 1-mal Mononeuropathia multiplex, 1-mal postoperative Neuralgie, 1-mal Deafferenzierungsschmerz, 1-mal Phantomschmerz und 1-mal unklare Fußneuropathie.Die durchschnittlichen Schmerzen der Patienten lagen auf einer numerischen Rating-Skala (NRS) zwischen 4/10 und 6/10, die maximalen Schmerzen zwischen 6/10 und 10/10 (. Tab. 1).

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Multiple sodium channel isoforms and mitogen‐activated protein kinases are present in painful human neuromas

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A Multicentre Open-Label Safety and Efficacy Study of Tetrodotoxin for Cancer Pain

A Multicentre Open-Label Safety and Efficacy Study of Tetrodotoxin for Cancer Pain

Functional expression of the voltage-gated sodium channel, Nav1.7, underlies epidermal growth factor-mediated invasion in human [R1.S1] non-small cell lung cancer cells

Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

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