New antibiotics for bad bugs: where are we?

Bassetti, Matteo; Merelli, Maria; Temperoni, Chiara; Astilean, Augusta

doi:10.1186/1476-0711-12-22

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“…A worldwide increase in microbial drug resistance, coupled with stagnant growth in the discovery of new antibiotics, underscores the need for novel therapeutic approaches to directly target pathogenesis (35)(36)(37). The IpaH family, with its high conservation across numerous pathogenic Gram-negative bacteria, is an attractive candidate for the development of mechanism-based inhibitors with possibly broad applicability (18).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Mechanism of catalysis, E2 recognition, and autoinhibition for the IpaH family of bacterial E3 ubiquitin ligases

Keszei

Sicheri

2017

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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IpaH enzymes are secreted bacterial effectors that function within host cells as E3 ubiquitin (Ub) ligases. Catalytic activity is imparted by a conserved novel E3 ligase (NEL) domain that is unique to Gram-negative pathogens and whose activity is repressed by a flanking substrate-binding leucine-rich repeat (LRR) domain when substrate is absent. How the NEL domain catalyzes the conjugation of Ub onto substrates, recognizes host E2s, and maintains its autoinhibited state remain poorly understood. Here we used mutagenesis and enzyme kinetic analyses to address these gaps in knowledge. Mutagenesis of conserved residues on two remote surfaces of the NEL domain identified functional clusters proximal to and distal to the active site cysteine. By analyzing the kinetics of Ub charging and discharging, we identified proximal active site residues that function as either the catalytic acid or catalytic base for aminolysis. Further analysis revealed that distal site residues mediate the direct binding of E2. In studying the full-length protein, we also have uncovered that IpaH family autoinhibition is achieved by a short-circuiting mechanism wherein the LRR domain selectively blocks productive aminolysis, but not the nonproductive discharge of Ub from the E3 to solvent. This mode of autoinhibition, which is not shared by the HECT domain ligase Smurf2, leads to the unanticipated depletion of E2∼Ub and thus a concomitant dominant-negative effect on other E3s in vitro, raising the possibility that short circuiting also may serve to restrict the function of host E3s in cells.IpaH family | bacterial E3 ubiquitin ligase | ubiquitin | host-pathogen P osttranslational modification by the covalent attachment of the small protein ubiquitin (Ub) onto lysine side chains of target proteins is an essential eukaryotic modification that imparts a wide range of consequences to the substrate, from targeting to the proteasome for degradation to the assembly of signaling complexes (1, 2). Ubiquitination begins with an E1 enzyme, which activates Ub through the consumption of ATP to form a thioester E1∼Ub adduct on its catalytic cysteine. The E1∼Ub conjugate then transthiolates Ub to the active-site cysteine of an E2 enzyme to form an E2∼Ub adduct. Finally, the charged E2∼Ub then collaborates with a diverse group of E3 ligases to catalyze the stable attachment of Ub to the e-amino group of side-chain lysine residues or, in some cases, the N-terminal amino group of protein substrates via an aminolysis reaction.E3 ligases can be divided into two groups based on whether or not they use a catalytic cysteine to form an E3∼Ub intermediate. The HECT (homologous to E6AP C-terminus), RBR (RING-inbetween-RING), and IpaH (invasion-plasmid antigen H) families of structurally distinct E3 ligases use a catalytic cysteine residue to accept activated Ub in the form of an E3∼Ub thioester adduct. The E3 itself then catalyzes the aminolysis reaction to form an isopeptide bond between Ub and the acceptor lysine substrate. In contrast, the RING (really interesting ...

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Mechanism of catalysis, E2 recognition, and autoinhibition for the IpaH family of bacterial E3 ubiquitin ligases

Keszei

Sicheri

2017

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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“…Ambos fueron aprobados para su comercialización y, posteriormente, fueron retirados del mercado [52,53]. las compañías farmacéuticas en la investigación y Ante este panorama, numerosas agencias y sociedades profesionales han llamado la atención sobre la necesidad de revigorizar la inversión en la investigación y desarrollo de nuevos antibióticos [49]. La Administración de Alimentos y , por sus siglas en inglés) pretende proveer de incentivos económicos para el descubrimiento de antibióticos, a través de la Ley de Generación de Incentivos para Antibióticos (GAIN, por sus siglas en inglés).…”

Section: Opciones Terapéuticasunclassified

“…Por otro lado, se registran mayores opciones farmacológicas para las infecciones por gram positivos; siendo las infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, la indicación con la mayor cantidad de fármacos en desarrollo. En cambio, el desarrollo de fármacos para infecciones por negativos es limitado [8,9,49]. El ceftobiprol fue aprobado en 2007 para el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos [52].…”

Section: Opciones Terapéuticasunclassified

Actualidades en terapéutica: nuevos antibacterianos

Cano

Madrigal

2014

Rev.Med.UCR

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Resumen: La resistencia bacteriana a antibióticos es un problema con enormes repercusiones a nivel de la salud pública mundial, incluyendo Costa Rica. Esta situación ha llevado a organizaciones internacionales a tomar medidas encaminadas a mitigar el problema. Dentro de las medidas sugeridas se incluyen: la identificación de los microorganismos bacterianos multirresistentes, la vigilancia epidemiológica, la implementación de estrategias que minimicen la resistencia y el desarrollo de n de esta última sugerencia, este trabajo analiza los nuevos antibacterianos aprobados por agencias reguladoras en el periodo 2007-2014, así como los fármacos en fases II y III de desarrollo en Estados Unidos y Europa. Los datos obtenidos evidencian que la mayor parte de los fármacos nuevos son modificaciones de moléculas de familias conocidas, llamando la atención sobre la necesidad de innovar las estrategias farmacológicas. Otras alternativas analizadas, aún en investigación, son mecanismos de acción no tradicionales, que incluye el aislamiento de lantibióticos, el estudio de fuentes marinas, la síntesis de híbridos, la investigación de péptidos antimicrobianos, el uso de bacteriófagos y el desarrollo de fármacos que modifiquen la virulencia. Se concluye que a pesar de la extensa investigación en el tema, en muchos casos, esta no se ha traducido en opciones disponibles para uso médico. La resistencia bacteriana a antibióticos es un problema con enormes repercusiones a nivel de la salud pública mundial, incluyendo Costa Rica. Esta situación ha llevado a organizaciones internacionales a das a mitigar el problema. Dentro de las medidas sugeridas se incluyen: la identificación de los microorganismos bacterianos multirresistentes, la vigilancia epidemiológica, la implementación de estrategias que minimicen la resistencia y el desarrollo de n de esta última sugerencia, este trabajo analiza los nuevos antibacterianos aprobados por agencias 2014, así como los fármacos en fases II y III de desarrollo en Estados Unidos y btenidos evidencian que la mayor parte de los fármacos nuevos son modificaciones de moléculas de familias conocidas, llamando la atención sobre la necesidad de innovar las estrategias farmacológicas. Otras alternativas analizadas, aún en investigación, son el desarrollo de fármacos con mecanismos de acción no tradicionales, que incluye el aislamiento de lantibióticos, el estudio de fuentes marinas, la síntesis de híbridos, la investigación de péptidos antimicrobianos, el uso de bacteriófagos y el o de fármacos que modifiquen la virulencia. Se concluye que a pesar de la extensa investigación en el tema, en muchos casos, esta no se ha traducido en opciones disponibles para uso médico. La resistencia bacteriana a antibióticos es un problema con enormes repercusiones a nivel de la salud pública mundial, incluyendo Costa Rica. Esta situación ha llevado a organizaciones internacionales a das a mitigar el problema. Dentro de las medidas sugeridas se incluyen: la identificación de los microorganismos bacterianos multirresistentes, ...

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“…Thus, the infectious control of resistant strains and the use of appropriate available antibacterial agents is the best way to struggle infections in the resistant era. Nowadays, scientists must encounter new antimicrobial agents from natural sources which bring new hope for treating multidrug resistant bacteria [5].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Antibacterial Activity of Three Medicinal Lasianthus (Rubiaceae) Extracts on Human Resistant Pathogenic Bacteria

Napiroon¹,

Vajrodaya²,

Santimaleeworagun³

et al. 2017

Eur J Exp Bio

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Aim: To evaluate the activity of medicinal Lasianthus extracts on bacteria and to determine the chemical characters among three medicinal Lasianthus (Rubiaceae) species. Materials and Methods:The phytochemical investigation of L. cyanocarpus, L. hirsutus and L. lucidus were performed using thin layer chromatography and high performance liquid chromatography (HPLC) techniques. Four antibacterial resistant strains including Staphylococcus aureus ATCC 43300 (MRSA), Klebsiella pneumoniae ATCC BAA 1705 (carbapenemase; KPC-producing strain) and Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 (AmpC β-lactamase producing strain) were used. The phytochemical investigation of L. cyanocarpus, L. hirsutus and L. lucidus were performed using thin layer chromatography and high performance liquid chromatography (HPLC) techniques. We also detected the effects of extracts on bacteria by using a scanning electron microscope. Results:The lipophilic extracts from the three plants revealed the terpenoids, coumarin and iridoid. HPLC showed similarities in the chemical profiles of both leaf and stem bark extracts. L. lucidus lipophilic extracts revealed the greatest effect against S. aureus and P. aeruginosa at 400 and 100 µg/mL respectively, whereas L. cyanocarpus extracts prominently affected K. pneumoniae at 400 µg/mL. Cell lysis and leakage of bacteria treated with extracts were observed. Conclusion:Our findings surprisingly showed the potential of antibacterial effect among resistant pathogenic bacteria. We also revealed the comparable signals of the chemical characters from the three Lasianthus. These findings support the traditional use related infectious diseases and it might be possible to further develop the antibiotic agents.

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New antibiotics for bad bugs: where are we?

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Mechanism of catalysis, E2 recognition, and autoinhibition for the IpaH family of bacterial E3 ubiquitin ligases

Mechanism of catalysis, E2 recognition, and autoinhibition for the IpaH family of bacterial E3 ubiquitin ligases

Actualidades en terapéutica: nuevos antibacterianos

Antibacterial Activity of Three Medicinal Lasianthus (Rubiaceae) Extracts on Human Resistant Pathogenic Bacteria

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