New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk

Abstract

Circulating glucose levels are tightly regulated. To identify novel glycemic loci, we performed meta-analyses of 21 genome-wide associations studies informative for fasting glucose (FG), fasting insulin (FI) and indices of β-cell function (HOMA-B) and insulin resistance (HOMA-IR) in up to 46,186 non-diabetic participants. Follow-up of 25 loci in up to 76,558 additional subjects identified 16 loci associated with FG/HOMA-B and two associated with FI/HOMA-IR. These include nine new FG loci (in or near ADCY5, MADD, ADRA2A, CRY2, FADS1, GLIS3, SLC2A2, PROX1 and FAM148B) and one influencing FI/HOMA-IR (near IGF1). We also demonstrated association of ADCY5, PROX1, GCK, GCKR and DGKB/TMEM195 with type 2 diabetes (T2D). Within these loci, likely biological candidate genes influence signal transduction, cell proliferation, development, glucose-sensing and circadian regulation. Our results demonstrate that genetic studies of glycemic traits can identify T2D risk loci, as well as loci that elevate FG modestly, but do not cause overt diabetes.

Genomewide meta‐analysis identifies loci associated with IGF ‐I and IGFBP ‐3 levels with impact on age‐related traits

“…We also examined the associations of the IGF‐I‐ and IGFBP‐3‐associated SNPs with anthropometric traits (height, BMI, waist‐to‐hip ratio, and fat percentage) (Heid et al ., 2010; Lango Allen et al ., 2010; Speliotes et al ., 2010), bone mineral density (Estrada et al ., 2012), risk of type 2 diabetes (Voight et al ., 2010; Morris et al ., 2012) and related traits (fasting glucose, 2‐h glucose, HbA1c, fasting insulin, proinsulin, HOMA‐IR, and HOMA‐B) (Dupuis et al ., 2010; Saxena et al ., 2010; Soranzo et al ., 2010), and coronary artery disease (Coronary Artery Disease Genetics C, 2011; Schunkert et al ., 2011; Consortium CAD and Deloukas, 2013) (Table S9, Supporting information). Many nominal associations were expected because of the known influence of the IGF system on these traits.…”

“…Top SNPs associated with levels of IGF‐I and IGFBP‐3 were examined in relationship to other phenotypes using published data on serum metabolites (Suhre et al ., 2011; Shin et al ., 2014), anthropometric traits (Heid et al ., 2010; Lango Allen et al ., 2010; Speliotes et al ., 2010), bone mineral density (Estrada et al ., 2012), diabetes (Voight et al ., 2010; Morris et al ., 2012) and glycemic traits (Dupuis et al ., 2010; Saxena et al ., 2010; Soranzo et al ., 2010), coronary artery disease (Coronary Artery Disease Genetics C, 2011; Schunkert et al ., 2011; Consortium CAD and Deloukas, 2013), and survival beyond 90 years (Broer et al ., 2015). Detailed information of the published datasets used including its references is given in Table S9 (Supporting information).…”

Nouveaux déterminants génétiques des traits glycémiques

“…Il est important de noter que nous n'avons observé aucune corré-lation entre l'amplitude de l'effet sur la variabilité de la glycémie et l'association avec le DT2. Les deux exemples les plus frappants étant ceux des locus G6PC2 (glucose-6-phosphatase, catalytic, 2) …”

“…Dans cette nouvelle, j'aborderai les résultats majeurs de la dernière publication MAGIC [1] qui apporte de nouveaux éclairages sur les voies biologiques impliquées dans le déterminisme génétique de la glycémie et de l'insulinémie. 1 www.magicinvestigators.org Objectif et stratégie de l'étude MAGIC a été à l'origine de plusieurs méta-analyses qui ont identifié jusqu'à présent 16 locus associés avec la glycémie à jeun, deux avec l'insulinémie et cinq avec la glycémie postprandiale [2,3]. Cependant, si la composante génétique de ces traits -ou héritabilité -est estimée entre 30 et 60 %, ces locus ne peuvent suffire à expliquer la part génétique de ces traits.…”

“…Le but de cet outil est la réalisation d'études d'association génétique de très grande envergure à moindre coût. MAGIC a contribué à la metabochip à hauteur d'environ 6 000 variants [2,3]. Cette étude a été réalisée chez un total de 133 010, 108 557 et 42 854 individus respectivement pour la glycémie à jeun, l'insulinémie à jeun et la glycémie postprandiale, tous d'ascendance européenne [1].…”