Nitroxoline suppresses metastasis in bladder cancer via EGR1/circNDRG1/miR-520h/smad7/EMT signaling pathway

Abstract

Bladder cancer is one of the most common and deadly cancer worldwide. Current chemotherapy has shown limited efficacy in improving outcomes for patients. Nitroxoline, an old and widely used oral antibiotic, which was known to treat for urinary tract infection for decades. Recent studies suggested that nitroxoline suppressed the tumor progression and metastasis, especially in bladder cancer. However, the underlying mechanism for anti-tumor activity of nitroxoline remains unclear. Methods: CircRNA microarray was used to explore the nitroxoline-mediated circRNA expression profile of bladder cancer lines. Transwell and wound-healing assay were applied to evaluate the capacity of metastasis. ChIP assay was chosen to prove the binding of promotor and transcription factor. RNA-pulldown assay was performed to explore the sponge of circRNA and microRNA. Results: We first identified the circNDRG1 (has_circ_0085656) as a novel candidate circRNA. Transwell and wound-healing assay demonstrated that circNDRG1 inhibited the metastasis of bladder cancer. ChIP assay showed that circNDRG1 was regulated by the transcription factor EGR1 by binding the promotor of host gene NDRG1. RNA-pulldown assay proved that circNDRG1 sponged miR-520h leading to the overexpression of smad7, which was a negative regulatory protein of EMT. Conclusions: Our research revealed that nitroxoline may suppress metastasis in bladder cancer via EGR1/circNDRG1/miR-520h/smad7/EMT signaling pathway.

MiR-146a rs2910164 (G/C) polymorphism is associated with the development and prognosis of acute coronary syndromes: an observational study including case control and validation cohort

“…MiR-520h can promote tumor growth and progression in hepatocellular carcinoma cell and breast cancer. Meanwhile, miR-520 h can target smad7/EMT, promoting the metastasis of bladder cancer cells [ 38 ]. Similarly, miR-518f-5p can reduce the expression of the tetraspanin CD9 in prostate cancer cells [ 39 ].…”

Multipotential use of an old drug, as a new solution for anticancer therapy and multidrug-resistant urinary tract infections

“…Na przestrzeni ostatnich lat stwierdzono, że jest skuteczna również w walce z kilkoma nowotworami [1]. Kilka badań doniosło, że NTX może być potencjalnym lekiem przeciwnowotworowym w leczeniu raka pęcherza moczowego, raka prostaty, glejaka, raka trzustki i innych [2]. W ostatnich latach, w związku z rozprzestrzenianiem się zakażeń grzybiczych na świecie oraz zwiększającej się lekooporności przeprowadzono badania w kierunku działania przeciwgrzybicznego nitroksoliny [9,10,11].…”

“…Rak pęcherza moczowego jest jednym z najczęstszych nowotworów na całym świecie, z szacunkową liczbą 81 400 nowych przypadków i 17 980 nowych zgonów w Stanach Zjednoczonych w 2020 roku [2]. Rak pęcherza moczowego jest dziewiątym co do częstości występowania nowotworem złośliwym i najczęstszym nowotworem złośliwym układu moczowego na świecie.…”

“…Względna intensywność luminescencji w grupie leczonej nitroksoliną była słabsza niż w grupie kontrolnej, wskazując na to, że nitroksolina skutecznie łagodziła przerzuty raka pęcherza moczowego. Nitroksolina hamuje przerzuty raka pęcherza moczowego in vitro i vivo, poprzez ścieżkę sygnalizacyjną EGR1/circNDRG1/miR-520h/smad7/EMT [2]. Wykazano, że komórki raka pęcherza moczowego traktowane 10 lub 20 μM nitroksoliną przez 48h prezentowały oczywiste apoptotyczne zmiany morfologiczne, takie jak kondensacja chromatyny, fragmentacja jądra i ciałka apoptotyczne.…”

“…Po trzecie, nitroksolina jest bezpieczna dla ludzi i nie wywołuje poważnych skutków ubocznych. Jednak specyficzny mechanizm leżący u podstaw hamowania przez nitroksolinę progresji raka pęcherza moczowego nadal nie jest jasny [2]. W szczególności nitroksolina wykazywała silną aktywność przeciwnowotworową wobec różnych typów komórek nowotworowych, w tym chłoniaka, białaczki, glejaka, raka pęcherza moczowego, raka piersi, raka trzustki i komórek raka jajnika.…”