Numerical modelling of the effects of cold atmospheric plasma on mitochondrial redox homeostasis and energy metabolism

Abstract

A biochemical reaction model clarifies for the first time how cold atmospheric plasmas (CAPs) affect mitochondrial redox homeostasis and energy metabolism. Fundamental mitochondrial functions in pyruvic acid oxidation, the tricarboxylic acid (TCA) cycle and oxidative phosphorylation involving the respiratory chain (RC), adenosine triphosphate/adenosine diphosphate (ATP/ADP) synthesis machinery and reactive oxygen species/reactive nitrogen species (ROS/RNS)-mediated mechanisms are numerically simulated. The effects of CAP irradiation are modelled as 1) the influx of hydrogen peroxide (HO) to an ROS regulation system and 2) the change in mitochondrial transmembrane potential induced by RNS on membrane permeability. The CAP-induced stress modifies the dynamics of intramitochondrial HO and superoxide anions, i.e., the rhythm and shape of ROS oscillation are disturbed by HO infusion. Furthermore, CAPs control the ROS oscillatory behaviour, nicotinamide adenine dinucleotide redox state and ATP/ADP conversion through the reaction mixture over the RC, the TCA cycle and ROS regulation system. CAPs even induce a homeostatic or irreversible state transition in cell metabolism. The present computational model demonstrates that CAPs crucially affect essential mitochondrial functions, which in turn affect redox signalling, metabolic cooporation and cell fate decision of survival or death.

Intracellular Responses Triggered by Cold Atmospheric Plasma and Plasma-Activated Media in Cancer Cells

“…The pH and RNS affect the ion pumps, mitochondrial membrane permeability, and mitochondrial membrane potential [57]. CAP modifies the dynamics of intramitochondrial H 2 O 2 and superoxide anions, i.e., the rhythm and shape of ROS oscillation are disturbed by H 2 O 2 infusion [58]. The present computational model demonstrates that CAPs crucially affect essential mitochondrial functions, which in turn affect intracellular redox signalling, metabolic cooperation, and cell fate decision on survival or death induction.…”

“…The present computational model demonstrates that CAPs crucially affect essential mitochondrial functions, which in turn affect intracellular redox signalling, metabolic cooperation, and cell fate decision on survival or death induction. CAPs control the ROS oscillatory behaviour, nicotinamide adenine dinucleotide redox state and ATP/ADP conversion through the respiratory chain, the TCA cycle, and intracellular ROS regulation system [58]. Moreover, CAP treatment decreases the glutathione (GSH) levels in cells and results in the loss of mitochondrial membrane potential and cytochrome c release, leading to cell death.…”

Cold Atmospheric Pressure Plasma (CAP) as a New Tool for the Management of Vulva Cancer and Vulvar Premalignant Lesions in Gynaecological Oncology

“…The first involves the insertion of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) to a ROS regulation system. The second involves the changes in mitochondrial transmembrane permeability induced by RNS [258]. The effect of RONS is thus harmful for cells in both its functional and structural being.…”

Chemical mechanisms of non-thermal plasma action on cells

“…Признанной внутриклеточной мишенью действия ХП являются митохондрии, в которых активируется продукция эндогенных активных форм кислорода и инициируются события, приводящие к развитию апоптоза [60,66]. Так, перекись водорода и свободные радикалы вызывают снижение митохондриального мембранного потенциала, высвобождение апоптоз-индуцирующего фактора в цитозоль, снижают экспрессию антиапоптотических белков в митохондриях [59,67].…”

“…Не менее важной составляющей суммарного эффекта ХП в отношении митохондрий является нарушение их энергетической функции, которое было продемонстрировано как экспериментально, так и в математических моделях. В частности, применение методов вычислительной биологии позволило установить, что ХП-индуцируемые активные формы кислорода, в том числе и перекись водорода, существенно нарушают внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс: меняется характер осцилляций концентрации внутриклеточных свободных радикалов, НАДН и НАД + , причем степень нарушения редокс-баланса в клетках определяется интрамитохондриальной динамикой активных форм кислорода, тогда как ХП-индуцируемые активные формы азота приводят к снижению трансмембранного митохондриального потенциала, открытию митохондриальных мегаканалов, торможению дыхательной цепи [66].…”