Papel de las enzimas citocromo p450 en el metabolismo de fármacos antineoplásicos: Situación actual y perspectivas terapéuticas

S, Luis Quiñones; Pahi, Mario Rosero; A, Ángela Roco; T, Iván Moreno; A, Jaime Sasso; F, Nelson Varela; L, Dante Cáceres; S, Iván Saavedra

doi:10.4067/s0034-98872008001000015

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“…Después de que los compuestos son absorbidos por la vía oral y pasan al torrente sanguíneo, serán dirigidos al hígado donde sufrirán metabolismo de primera fase. Las proteínas encargadas de dicho proceso son las citocromos P450, un grupo de enzimas que catalizan la biotransformación de fármacos (Quiñones et al 2008). Por tal motivo, es importante conocer el efecto del metabolismo hepático sobre los compuestos bioactivos.…”

Section: Discussionunclassified

Análisis In-silico del perfil farmacocinético y objetivos moleculares de lignanos y terpenos de Bursera microphylla

Torres-Moreno,

López-Romero,

Rodríguez-Martínez

et al. 2024

Ecosist. Recur. Agropec.

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Bursera microphylla A. Gray (Burseraceae) es una planta medicinal mexicana con un destacado potencial antiproliferativo y antiinflamatorio in vitro que ha sido asociado a la presencia de compuestos del tipo lignano y triterpenoide, sin embargo, las propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, metabolismo, y excreción - ADME) y los posibles blancos farmacológicos de estos compuestos son desconocidos. El objetivo del estudiofue establecer in-silico el perfil ADME de los metabolitos bioactivos de B. microphylla y analizar los principales objetivos moleculares que son potencialmente inhibidos por estos compuestos. El análisis ADME de los compuestos de B. microphylla (14 lignanos y 10 terpenos) se realizó utilizando la herramienta SwissADME. La determinación in-silico de losposibles blancos terapéuticos se realizó utilizando el programa SwissTargetPrediction. En general, los lignanos y terpenos de B. microphylla presentaron un perfil ADME favorable. El análisis predictivo arrojó que hinoquinina inhibe a los transportadores de dopamina (DAT) y norepinefrina (NET). Por su parte, β-cariofileno reconoce al receptor cannabinoide tipo 2 (CB2). Compuestos con actividad antiproliferativa como ariensina, burserano, dihidroclusina, picropoligamina y burseranina mostraron alta biodisponibilidad oral. Todos los compuestos analizados mostraron capacidad de inhibir enzimas del metabolismo hepático, como CYP1A2 y CYP2C19. Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas aceptables de los lignanos y terpenos de B. microphylla los posicionan como buenos prospectos para ser evaluados en modelos animales de inflamación, analgesia, cáncer y enfermedades psiquiátricas. La potencial inhibición de las CYP’s es un aspecto que debe ser considerado para evitar reacciones adversas en una terapia combinada.

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Section: Discussionunclassified

Análisis In-silico del perfil farmacocinético y objetivos moleculares de lignanos y terpenos de Bursera microphylla

Torres-Moreno,

López-Romero,

Rodríguez-Martínez

et al. 2024

Ecosist. Recur. Agropec.

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“…A wide range of clinically established anticancer drugs need these CYP enzymes to become activated to their cytotoxic form, with CYTOXAN (cyclophosphamide) and IFEX (ifosfamide) being thoroughly studied examples for use in GDEPT ( Le Blanc and Waxman, 1989 ; Kivistö et al, 1995 ). Chen and Waxman (2002) , Quiñones et al (2008) , provide a list of anti-cancer P450 prodrugs of interest for use in GDEPT. Furthermore, some commonly used chemotherapy drugs do not necessarily need the CYP enzymes to become active but still benefit from CYP metabolism by conversion into a more active metabolite.…”

Section: Cancer Gene Therapymentioning

confidence: 99%

Designing cytochrome P450 enzymes for use in cancer gene therapy

Carrera-Pacheco,

Mueller,

Puente-Pineda

et al. 2024

Front. Bioeng. Biotechnol.

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Cancer is a significant global socioeconomic burden, as millions of new cases and deaths occur annually. In 2020, almost 10 million cancer deaths were recorded worldwide. Advancements in cancer gene therapy have revolutionized the landscape of cancer treatment. An approach with promising potential for cancer gene therapy is introducing genes to cancer cells that encode for chemotherapy prodrug metabolizing enzymes, such as Cytochrome P450 (CYP) enzymes, which can contribute to the effective elimination of cancer cells. This can be achieved through gene-directed enzyme prodrug therapy (GDEPT). CYP enzymes can be genetically engineered to improve anticancer prodrug conversion to its active metabolites and to minimize chemotherapy side effects by reducing the prodrug dosage. Rational design, directed evolution, and phylogenetic methods are some approaches to developing tailored CYP enzymes for cancer therapy. Here, we provide a compilation of genetic modifications performed on CYP enzymes aiming to build highly efficient therapeutic genes capable of bio-activating different chemotherapeutic prodrugs. Additionally, this review summarizes promising preclinical and clinical trials highlighting engineered CYP enzymes’ potential in GDEPT. Finally, the challenges, limitations, and future directions of using CYP enzymes for GDEPT in cancer gene therapy are discussed.

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“…Several studies suggest that differences in basal levels of CYP constitute one of the main sources of inter-individual variability in the response to xenobiotics (Lin and Lu 2001;Fujikura et al 2015;Quiñones et al 2008).…”

Section: Phase I Enzymesmentioning

confidence: 99%