Partial correction of the dwarf phenotype by non-viral transfer of the growth hormone gene in mice: Treatment age is critical

Higuti, Eliza; Cecchi, Claudia R.; Oliveira, Nelio A.J.; Lima, Eliana R.; Vieira, Daniel Perez; Aagaard, Lars; Jensen, Thomas G.; Jorge, Alexander A. L.; Bartolini, Paolo; Peroni, Cibele N.

doi:10.1016/j.ghir.2015.12.001

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“…O emprego desta técnica no músculo e na pele tem demonstrado resultados satisfatórios com vários genes, entre eles o da eritropoietina (Epo), do hormônio liberador de hormônio do crescimento (GHRH) e do hormônio de crescimento humano (hGH) e murino (mGH) (Rizzuto et al, 1999;Fattori et al, 2005;Prud´homme et al, 2006;Miyazaki & Miyazaki, 2008;Brown et al, 2009;Khan et al, 2010;Oliveira et al, 2010;Higuti et al, 2012;Cecchi et al, 2014;Higuti et al, 2016).…”

Section: Terapia Gênicaunclassified

“…Gardiner et al (2006) (Higuti et al, 2012;Cecchi et al, 2014;Higuti et al, 20160 Ao analisarmos os níveis de mGH na circulação dos camundongos lit/lit ao final do bioensaio de 36 dias (8,5 ± 2,3 ng/mL), verificamos que são da ordem de 2 vezes mais elevadas que os obtidos anteriormente (Cecchi et al, 2014). Estes níveis podem ser considerados da mesma ordem dos valores mais elevados de hGH obtidos até o momento, que foram de ~ 6,7 ± 1,2 ng hGH/mL em camundongos lit/scid (Higuti et al, 2016 A utilização de outras metodologias de transferência gênica já proporcionou uma completa normalização dos níveis de IGF-I e do peso corpóreo. Sondergaard et al (2003) e Khamaisi et al (2007), mediante injeção hidrodinâmica em camundongos hipofisectomizados, obtiveram valores de 400-600 ng IGF-I/mL, enquanto os dos grupos controles foram inferiores a 100 ng/mL.…”

Section: Padronização Da Quantidade De Pulsos Utilizados Para Eletrotunclassified

“…Courtland et al (2011) observaram que durante a fase puberal, que corresponde de 4 a 8 semanas em camundongos, as mudanças corporais e no comprimento dos ossos ocorrem mais rapidamente. Este fato foi confirmado recentemente (Higuti et al, 2016), onde a resposta de todos os parâmetros de crescimento e dos níveis de mIGF-I foram mais pronunciadas em camundongos de 6 semanas (40 dias de idade), quando comparadas com os de ~12 semanas (80 dias de idade).…”

Section: Padronização Da Quantidade De Pulsos Utilizados Para Eletrotunclassified

“…Os camundongos anões tratados atingiram níveis inferiores (da ordem de 4,5 vezes) que os dos camundongos heterozigotos sem tratamento. Estes resultados são similares aos obtidos anteriormente utilizando o modelo homólogo(Cecchi et al, 2014), porém são inferiores aos obtidos porHiguti et al (2016), que apresentaram, pela primeira vez, níveis de mIGF-I comparáveis aos dos camundongos normais sem tratamento após 15 dias da administração de DNA plasmidial, em camundongos lit/scid de 40 dias de idade.…”

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Otimização de parâmetros de transferência <i>in vivo</i> do gene do hormônio de crescimento visando a correção fenotípica de camundongos anões

Filha¹

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Agradeço primeiramente a Deus, por ter me dado toda força para seguir e por me conceder saúde e sabedoria para superar as dificuldades, escolhendo sempre o melhor caminho. À Fundação de Amparo à Pesquisa (FAPESP) do Estado de São Paulo, pela concessão da bolsa de mestrado e pelo apoio financeiro para a realização deste trabalho. Agradeço à Dra. Cibele Nunes Peroni pela orientação, paciência, amizade, por toda oportunidade, confiança e pelo conhecimento transmitido durante todo o desenvolvimento do trabalho. Ao Dr. Paolo Bartolini, pela orientação, apoio, ensinamentos e por acreditar em mim, me incentivando a sempre continuar. À adorável e sempre "louca" Eliza, por todo ensinamento durante esses 4 anos juntas, por toda ajuda nos experimentos, companheirismo, por dividir momentos de alegrias e desabafos que sempre me ajudaram a levantar a cabeça e seguir, e sobretudo, pela amizade. Às minhas meninas Thais e Renata, por me aguentarem em casa e no trabalho, pela força quando eu mais precisei, pelo carinho e incentivo quando necessários e pela amizade verdadeira. Ao Nélio, por tudo que me ensinou, pelos conselhos dados, por todo incentivo que me deu há anos atrás, mas que guardo sempre comigo. À Claudia, pelos ensinamentos, pela ajuda nos ensaios, pela amizade, companheirismo e carinho. Aos novos integrantes do grupo de terapia gênica Gustavo e Enio, pela ajuda nos experimentos e pela paciência de me aguentarem nessa fase final do trabalho. À Neide, Glaucie e Mara, pelo cuidado com os animais, apoio sempre que necessário nos experimentos, amizade e carinho. Aos amigos que entraram na minha vida através da ciência, mas que se tornaram especiais,

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Section: Terapia Gênicaunclassified

Section: Padronização Da Quantidade De Pulsos Utilizados Para Eletrotunclassified

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Otimização de parâmetros de transferência <i>in vivo</i> do gene do hormônio de crescimento visando a correção fenotípica de camundongos anões

Filha¹

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“…Nossa proposta é baseada na experiência do nosso grupo de terapia gênica, aplicada anteriormente para outra doença monogênica, a deficiência do hormônio de crescimento (OLIVEIRA et al, 2010;HIGUTI et al, 2012;CECCHI et al, 2014;HIGUTI et al, 2016;CECCHI et al, 2017, LIMA et al, 2020. Assim como, na aplicação inédita desta abordagem de entrega in vivo de DNA plasmidial contendo o gene do hormônio de crescimento murino (mGH) para tratamento de OI do tipo I, um ensaio pré-clínico utilizando um modelo animal de OI (JESUS, 2020).…”

Section: Lista De Figurasunclassified

Eletrotransferência do gene do hormônio de crescimento de camundongo associada à administração de células-tronco mesenquimais em modelo murino de osteogênese imperfeita

Gomes¹

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GOMES, A. M. Electrotransference of the mouse growth hormone gene associated with the administration of mesenchymal stem cells, in a murine model of osteogenesis imperfecta, 2021. 131 p. Dissertação (Mestrado em Ciências) -Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares -IPEN-CNEN/SP, São Paulo.Pre-clinical and clinical trials of cell and gene therapy have been developed and applied in a very promising manner, through the latest decades, facing the search for the cure or the effective improvement of several genetic disorders. Our Gene Therapy group of the Biotechnology Center, at IPEN, holds vast experience on in vivo delivery of plasmid DNA containing human growth hormone (hGH) and murine (mGH) genes for the treatment of GH-deficient mice, developing protocols that showed very relevant results in the last 10 years. Thus, in this work we propose a novel approach based on the association between in vivo gene therapy and allogeneic transplant of mesenchymal stem cells for treating osteogenesis imperfecta (OI) in a murine model, the oim mice. The main feature of OI is the bone fragility caused, mainly, by mutations in the genes that synthesize or process type I collagen, and in those responsible for osteoblast maturation. Initially, we evaluated two lineages of mesenchymal stem cells (MSCs) extracted from two different tissues, bone marrow (BM-MSC) and adipose tissue (AT-MSC), to comprehend which is the better bone healer on the oim mice femurs. These cells were applied locally through the femoral condyles of previously irradiated oim mice. The bioassay comparing these two types of cells showed positive results regarding the action of AT-MSC for the improvement of the femoral bone quality in these animals, through the dosage of the αII (I) chain of the type I collagen, and furthermore providing significant results (P < 0.05) acquired from biomechanics evaluation. Therefore, this lineage was chosen for the bioassay of pre-clinical evaluation, associating the allogeneic transplant of these cells to the electroporation of the mGH gene. The techniques applied were based on pre-clinical protocols performed by our gene therapy group for the phenotypical improvement of both GH-deficient models and heterozygous oim mice. The results revealed that the association between in vivo gene therapy and AT-MSC transplantation was statistically significant (P < 0.05) versus negative control for practically all the evaluated parameters, demonstrating that these cells possess their reparative activity, possibly, potentialized by over expression of mGH. Collectively, the data reported in this work unveil new horizons for the understanding of the action of AT-MSC in tissue reparation, as well as for the anabolic role of GH over type I OI phenotype improvement.

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RNAe in a transgenic growth hormone mouse model shows potential for use in gene therapy

et al. 2016

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Partial correction of the dwarf phenotype by non-viral transfer of the growth hormone gene in mice: Treatment age is critical

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Otimização de parâmetros de transferência <i>in vivo</i> do gene do hormônio de crescimento visando a correção fenotípica de camundongos anões

Otimização de parâmetros de transferência <i>in vivo</i> do gene do hormônio de crescimento visando a correção fenotípica de camundongos anões

Eletrotransferência do gene do hormônio de crescimento de camundongo associada à administração de células-tronco mesenquimais em modelo murino de osteogênese imperfeita

RNAe in a transgenic growth hormone mouse model shows potential for use in gene therapy

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