PDLIM2 regulates transcription factor activity in epithelial-to-mesenchymal transition via the COP9 signalosome

Abstract

PDLIM2 integrates cytoskeletal signaling with gene expression to enable reversible differentiation of epithelial cancer cells. PDLIM2 associates with the COP9 signalosome and controls its nuclear translocation and the stability of key transcription factors necessary for either a mesenchymal or an epithelial phenotype.

PDLIM2 and Its Role in Oncogenesis – Tumor Suppressor or Oncoprotein?

“…transkripčních faktorů NF-κB či STAT zapojených mimo jiné do regulace imunitní odpovědi [6]. PDLIM2 byl prvně identifi kován v epiteliálních buňkách sítnice [2], hladiny tohoto proteinu však byly detekovány v celé řadě dalších buněčných linií včetně fibroblastů transformovaných overexpresí IGF-1R (receptor proinzulinu podobný růstový faktor 1), dále T lymfocytů, makrofágů, dendritických buněk či epiteliálních nádorových buněk, u kterých reguluje buněčnou adhezi a migraci [7]. Protein PDLIM2 je kódován genem Mystique lokalizovaným na chromozomu 8p21 [3], tedy v oblasti, která je velmi často poškozena u celé řady nádorů [8].…”

“…protein s možnou duální funkcí v onkogenezi nádorů [3,6,7]. Jedná se o studie provedené u prostatických a prsních nádorových buněčných linií [3,6,7] a jejich závěry jsou podrobněji rozebrány níže.…”

“…teraguje a tím aktivuje funkčně nejvý-znamnější podjednotku COP9 signalozomu, podjednotku 5 (CSN5) neboli Jab1 [7]. Zvýšené hladiny CSN5 a s tím související zvýšená aktivita COP9 jsou spojovány se vznikem a progresí různých typů nádorů, a regulace hladin CSN5 by tak mohla být potenciálním cílem v terapii nádorů [30].…”

“…V souvislosti s již výše deklarovanou tumor supresivní funkcí PDLIM2 se však dá předpokládat, že vztah tohoto proteinu k onkogenezi nádorů je komplikovanější a PDLIM2 by mohl fungovat jako protein s duální funkcí (obr. 3) [7]. Zdá se, že v počátečních fázích tumorigeneze je represe PDLIM2 asociována s transformací buněk a růstem ná-dorů, v pozdějších fázích je však patrně PDLIM2 reaktivován a jeho přítomnost je asociována s EMT, progresí nádoru a tvorbou metastáz [7].…”

“…3) [7]. Zdá se, že v počátečních fázích tumorigeneze je represe PDLIM2 asociována s transformací buněk a růstem ná-dorů, v pozdějších fázích je však patrně PDLIM2 reaktivován a jeho přítomnost je asociována s EMT, progresí nádoru a tvorbou metastáz [7]. Reaktivace PDLIM2 je tedy pravděpodobně schopna potlačit tumorigenezi pouze v počátečním stadiu vzniku nádoru, v pozdějších fázích má ale efekt přesně opačný.…”