Predictive Performance of the Winter–Tozer and Derivative Equations for Estimating Free Phenytoin Concentration

Abstract

<p><strong>ABSTRACT</strong></p><p><strong>Background:</strong> The Winter–Tozer equation for estimating free phenytoin concentration is biased and imprecise. Alternative predictive equations are available, but most remain unvalidated.</p><p><strong>Objectives:</strong> To assess the bias and precision of the Winter–Tozer equation and selected derivative equations in predicting free phenytoin concentration and to derive new equations with better predictive performance.</p><p><strong>Methods:</strong> A retrospective chart review (for patients with samples drawn for free phenytoin concentration between September 2008 and September 2013) was conducted for 3 subpopulations (critical care, general medicine, neurology) in one hospital. Patients were included if older than 18 years with values for free phenytoin concentration available and were excluded if phenytoin was not at steady state or if they were undergoing hemodialysis or receiving enzyme inhibitors or inducers that would affect phenytoin clearance. The predictive performance measures used were mean prediction error (MPE), root mean square error, and Bland–Altman plots. Spearman rank correlation and multiple linear regression were performed with log-transformed data.</p><p><strong>Results:</strong> In total, 133 patients were included (70 men [53%]; mean age ± standard deviation 64 ± 19 years; serum creatinine 90.4 ± 64.0 μmol/L; albumin 26.4 ± 7.0 g/L). In the combined population, the Winter–Tozer equation (MPE 1.7 μmol/L, 95% confidence interval [CI] 1.5 to 1.9) and the Anderson equation (MPE 0.5 μmol/L, 95% CI 0.3 to 0.7) overpredicted free phenytoin concentration, whereas the first Kane equation tended to underpredict free phenytoin (MPE –0.2 μmol/L, 95% CI –0.4 to 0.0), and the second Kane equation significantly underpredicted free phenytoin (MPE –0.3 μmol/L, 95% CI –0.5 to –0.1). In each subpopulation, the Winter–Tozer equation overpredicted true concentration with greater bias and imprecision. All equations performed poorly in the critical care subpopulation. Only albumin (R2 = 0.09) and total phenytoin concentration (R2 = 0.53) were correlated with free phenytoin concentration. The equation derived by multiple linear regression exhibited significantly less bias and imprecision than the Winter–Tozer equation in the validation set (p < 0.05). A new, user-friendly equation, specific to the authors’ patient population, was derived, which had an albumin coefficient of 0.275.</p><p><strong>Conclusions:</strong> Relatively poor predictive performance of the Winter–Tozer and derivative equations calls for more precise and less biased equations. The novel equations presented here, which had better predictive performance for free phenytoin concentration and were based on a large sample of adult patients, should be further validated in other institutions.</p><p><strong>RÉSUMÉ</strong></p><p><strong>Contexte :</strong> L’équation de Winter–Tozer qui permet d’estimer le taux de phénytoïne libre est biaisée et imprécise. Il existe des équations prédictives de rechange, mais la plupart ne sont pas validées.</p><p><strong>Objectifs :</strong> Évaluer le biais et la précision de l’équation de Winter Tozer et des équations dérivées choisies pour la prédiction du taux de phénytoïne libre et produire de nouvelles équations dotées d’une meilleure capacité prédictive.</p><p><strong>Méthodes :</strong> Une analyse rétrospective des dossiers médicaux (de patients chez lesquels on a mesuré la concentration de phénytoïne libre entre septembre 2008 et septembre 2013) a été menée au sein de trois sous-populations (soins intensifs, médecine générale et neurologie) dans un seul hôpital. Les patients retenus étaient des adultes âgés de plus de 18 ans dont le dossier contenait des données sur la concentration de phénytoïne libre. Les patients étaient exclus si la concentration de phénytoïne n’était pas à l’équilibre, s’ils étaient traités par hémodialyse ou s’ils prenaient des inhibiteurs ou des inducteurs enzymatiques ayant un effet sur la clairance de la phénytoïne. Les mesures de capacité prédictive comprenaient : l’erreur de prédiction moyenne, l’erreur quadratique moyenne et les graphiques de Bland–Altman. La corrélation des rangs de Spearman et une régression linéaire multiple ont été réalisées à partir de données transformées en log.</p><p><strong>Résultats :</strong> Au total, 133 patients ont été retenus (70 hommes [53 %]; âge moyen ± écart-type de 64 ± 19 ans; créatinine sérique de 90,4 ± 64,0 μmol/L; albumine sérique 26,4 ± 7,0 g/L). Dans l’ensemble de la population, l’équation de Winter–Tozer (erreur de prédiction moyenne de 1,7 μmol/L, intervalle de confiance [IC] à 95 % de 1,5 à 1,9) et l’équation d’Anderson (erreur de prédiction moyenne de 0,5 μmol/L, IC à 95 % de 0,3 à 0,7) ont surestimé la concentration de phénytoïne libre; la première équation de Kane avait tendance à sous-estimer le taux de phénytoïne libre (erreur de prédiction moyenne de –0,2 μmol/L, IC à 95 % de –0,4 à 0,0)] et la seconde équation de Kane a significativement sous-estimé le taux de phénytoïne libre (erreur de prédiction moyenne de –0,3 μmol/L, IC à 95 % de –0,5 à –0,1). Pour chacune des sous populations, l’équation de Winter–Tozer surévaluait la concentration réelle et était plus biaisée et moins précise. Aucune équation n’a obtenu de bons résultats pour la sous-population en soins intensifs. Seules l’albumine sérique (R2 = 0,09) et la concentration totale de phénytoïne (R2 = 0,53) étaient corrélées à la concentration de phénytoïne libre. L’équation obtenue par régression linéaire multiple était beaucoup moins biaisée et imprécise que l’équation de Winter–Tozer parmi l’ensemble de validation (p < 0,05). Une nouvelle équation, plus simple à utiliser, spécifique à la population de patients des auteurs, a été produite, avec un coefficient d’albumine de 0,275.<strong> </strong></p><p><strong>Conclusion :</strong> Les capacités prédictives relativement mauvaises de l’équation de Winter–Tozer et des équations qui en découlent soulignent l’importance d’adopter des équations plus précises et moins biaisées. Les nouvelles équations mises de l’avant dans la présente étude, équations qui affichent une meilleure capacité prédictive pour la concentration de phénytoïne libre et qui s’appuient sur un important échantillon de patients adultes, doivent être validées dans d’autres établissements.</p>

Predicting Unbound Phenytoin Concentrations: Effects of Albumin Concentration and Kidney Dysfunction

“…Two reports showed the original Winter‐Tozer equation overestimated and another showed it underestimated the measured free phenytoin concentration, leading to erroneous dosing changes in different patient populations. This was shown in the elderly nursing home population and in neurotrauma patients, in critically ill patients, and in critical care, general medicine, and neurology units . In the current study, all four equations were evaluated to see if these results would hold true at a large multisite academic medical center.…”

“…31 Others have assessed the precision and accuracy of the original Winter-Tozer equation and have produced derivative equations of their own. Two reports 20,22 showed the original Winter-Tozer equation overestimated and another 21 showed it underestimated the measured free phenytoin concentration, leading to erroneous dosing changes in different patient populations.…”

“…This was shown in the elderly nursing home population and in neurotrauma patients, 20 in critically ill patients, 21 and in critical care, general medicine, and neurology units. 22 In the current study, all four equations were evaluated to see if these results would hold true at a large multisite academic medical center. When applied to this diverse patient population, the Winter-Tozer equation was shown to overpredict free phenytoin concentrations by 51% and 47% in patients with normal albumin concentrations and hypoalbuminemia, respectively.…”

“…Four published methods are available for predicting free phenytoin concentrations in patients with hypoalbuminemia: Winter‐Tozer, Anderson, Kane, and Cheng (Table ). For the Winter‐Tozer method, the constant 0.2 in the original derivation was determined to be a measurement of the drug‐binding affinity at an albumin concentration of 4.4 g/dl measured at 37°C in individuals with epilepsy.…”

“…The objectives of this study were to determine the predictive ability of the Winter‐Tozer, Anderson, Kane, and Cheng methods in estimating free phenytoin concentrations in patients with varying albumin concentrations, and to develop revised equations to reflect the degree of kidney dysfunction.…”