Prospects for Improved Antidepressants

Broekkamp, C.L.E.; Leysen, Dirk; Peeters, B.W.M.M.; Pinder, Roger M.

doi:10.1021/jm00023a001

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“…A number of 4-amino-5-aryl-2,4-dihydro-3H [1,2,4]triazole-3-thiones (3a-f) and 5-aryl-2,4-dihydro-3H [1,2,4]triazole-3-thiones (7a-g) were chosen as starting materials. Attempt to conduct the reaction described in scheme 1 in the same experimental conditions reported in a previous paper, (ethanol in the presence of potassium hydroxide and a catalytic amount of potassium iodide), 8 failed.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

“…8 In this paper we analyzed three series of molecules: compounds 5a-f and 8a-i, characterized by a thioethyl chain between the 5-aryl [1,2,4]triazole and the PP portions, and compounds 6a-f, in which an ethyl chain is present. As a general trend, most compounds 5a-f and 8a-i showed good and preferential affinity for the 5-HT 1A receptor over the α 1 -AR.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

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Synthesis of new 5-phenyl[1,2,4]triazole derivatives as ligands for the 5-HT1A serotonin receptor

Salerno¹,

Siracusa²,

Guerrera³

et al. 2004

Arkivoc

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Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Section: Methodsmentioning

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Synthesis of new 5-phenyl[1,2,4]triazole derivatives as ligands for the 5-HT1A serotonin receptor

Salerno¹,

Siracusa²,

Guerrera³

et al. 2004

Arkivoc

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“…23 , NO . 1 Somatodendritic 5-HT 1A Autoreceptors and Aggression 21 respondingly, various 5-HT 1A receptor agonists exert potent anxiolytic, antidepressant, and anti-aggressive properties in experimental models (see for reviews, De Vry 1995;Broekkamp et al 1995;Miczek et al 1995;Olivier et al 1995) and in man (Stahl 1994;Mann 1995;Ratey et al 1991). …”

mentioning

confidence: 99%

Somatodendritic 5-HT1A Autoreceptors Mediate the Anti-Aggressive Actions of 5-HT1A Receptor Agonists in Rats An Ethopharmacological Study with S-15535, Alnespirone, and WAY-100635

Boer

Lesourd

Mocaër

et al. 2000

Neuropsychopharmacology

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Serotonin; Hypothermia; Rat A dysregulation of brain serotoninergic (5-HT) transmission, particularly at 5-HT 1A receptors, is implicated in the pathophysiology of anxiety, depression, and impulsive states like violent aggression (i.e., Coplan et al. 1995;Maes and Meltzer 1995;Berman et al. 1997). CorFrom the Department of Animal Physiology (SFB, JMK), University of Groningen, The Netherlands; and the Institut de Recherches Internationales Servier (ML, EM), Courbevoie Cedex, France.Address correspondence to: Dr. Sietse F. de Boer, Department of Animal Physiology, University of Groningen, PO Box 14, 9750 AA Haren, The Netherlands.Received January 13, 1999; revised August 5, 1999; accepted January 4, 2000. N EUROPSYCHOPHARMACOLOGY 2000 -VOL . 23 , NO . 1 Somatodendritic 5-HT 1A Autoreceptors and Aggression 21 respondingly, various 5-HT 1A receptor agonists exert potent anxiolytic, antidepressant, and anti-aggressive properties in experimental models (see for reviews, De Vry 1995;Broekkamp et al. 1995;Miczek et al. 1995;Olivier et al. 1995) and in man (Stahl 1994;Mann 1995;Ratey et al. 1991).Brain 5-HT 1A receptors are located postsynaptically, on various neurons in the limbic system and cortex, and presynaptically, as somatodendritic autoreceptors on the perikarya of serotoninergic neurons in the dorsal and median raphé (Palacios et al. 1987(Palacios et al. , 1990. Actions at both pre-and postsynaptic 5-HT 1A receptors appears to play a role in the therapeutic properties of 5-HT 1A receptor ligands, although their relative contribution remains to be clarified more precisely. To date, the anxiolytic-like effects of 5-HT 1A receptor agonists are generally ascribed to a selective stimulation of somatodendritic 5-HT 1A autoreceptors, thereby inhibiting the firing activity of 5-HT neurons consequently leading to a transient decrease in (anxiety-enhanced) 5-HT neurotransmission in limbic brain areas (Kidd et al. 1993;Schreiber and De Vry 1993;Millan et al. 1997). On the other hand, the rapid (i.e., immediately after drug administration) antidepressant-like effects of the same drugs mainly involve the acute stimulation of certain forebrain populations of postsynaptic 5-HT 1A receptors (Martin et al. 1990). Whereas a net increase in the tonic activation of these postsynaptic receptors is thought to underlie the therapeutic effects of several classes of antidepressants for long-term treatment Haddjeri et al. 1998).Concerning the potent anti-aggressive properties of 5-HT 1A receptor agonists, evidence on whether this occurs via a pre-or postsynaptic receptor mechanisms is conflicting. (e.g., McMillen et al. 1988;Sijbesma et al. 1991;Mos et al. 1993;Millan et al. 1997;De Almeida and Lucion 1997;Sanchez and Hyttel 1994). However, all these studies investigating the role of pre-and/or postsynaptic receptors in the anti-aggressive actions of 5-HT 1A receptor agonists have relied on 5-HT lesion/depletion or intracranial microinjection techniques, and it must be realized that both experimental approaches have limitati...

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“…Alguns autores ponderam que o aumento da concentração de neurotransmissores na fenda sináptica levaria, inicialmente, a aumento da produção de AMP c , induzindo superatividade dos receptores β-adrenérgicos, os quais, por meio de "respostas compensatórias lentas", ocasionariam decréscimo na população dos receptores pós-sinápticos (regulação decrescente ou dessensibilização) [31][32][33][34] . Outros, porém, compreendem que o tempo de latência não pode ser atribuído à regulação decrescente do sistema gerador de AMP c acoplado ao adreno-receptor β, uma vez que a maioria dos ISRS não induz tais efeitos após tratamento crônico 28,[35][36][37] .…”

Section: O Grande Enigma: Ação Farmacológica X Efeitos Clínicosunclassified

Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da depressão: uma visão da química medicinal

2003

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Depression is a widespread humor disturbance promoted mainly by depletion of biogenic neurotransmitter amines involved in the CNS synapses. Effective drug treatments for depression have been available for more than forty years. Despite its remarkable structural diversity, this paper discuss under the medicinal chemistry point of view, all different classes of "monoamine based" antidepressant drugs, emphasizing the rational design, structure-activity relationships (SAR), biotransformation and physicochemical properties related with antidepressant activity and molecular mechanism of action.Keywords: monoamine oxidase inhibitors; monoamine reuptake inhibitors; serotonin receptor antagonists. INTRODUÇÃOOs distúrbios do humor são graves perturbações do estado emocional, que devem ser distinguidos das alterações do afeto, i.e. manifestações externas de um estado emocional interno 1 . Depressão e mania são freqüentemente considerados como pontos extremos da alteração do humor ou afetiva. Classicamente, estes distintos pólos da variação do humor originaram os termos unipolar, para o estado depressivo, no qual pacientes evidenciam acentuada diminuição do estado normal de humor, e distúrbio bipolar, em que os pacientes alternam, em diferentes momentos, quadros de diminuição (depressão) e exacerbação (mania) de humor. Na prática, a depressão e a mania podem ocorrer simultaneamente, caracterizando um estado afetivo misto 2 . A depressão consiste em um sentimento que é universalmente experimentado por todos os seres humanos no decorrer de suas vidas. A distinção entre o sentimento depressivo normal e o quadro patológico, que necessita de tratamento médico, é extremamente problemática para pessoas não especializadas em saúde mental. Neste contexto, estigmas e desinformação levaram à crença de que a depressão não seria doença, mas consistiria numa deficiência de cará-ter, a qual poderia ser superada com esforço pelo indivíduo. Os critérios de diagnóstico dos distúrbios de humor estão em constante evolução, com atualizações nosológicas agrupadas no Manual de Diagnóstico e Estatística dos Distúrbios Mentais (DMS-IV) 3 . A qualidade do humor, seu grau de desvio da normalidade e sua duração são características chave de um distúrbio afetivo. Contudo, em adição, os clínicos devem avaliar outros sintomas, na formulação de um diagnóstico mais preciso, como as características vegetativas, e.g. sono, apetite, peso e libido; cognitivas, e.g. atenção, tolerância à frustração, memória; comportamentais, e.g. motivação, prazer, interesse, fadiga; físicas ou somáticas, e.g. cefaléia, dores estomacais e tensão muscular e controle do impulso, e.g. suicídio e homicídio. Dados da Organização Mundial de Saúde (OMS) indicam que13-20% da população mundial apresentam sintomas depressivos, sendo 2-3% desse total atribuídos a indivíduos com transtornos afetivos graves, dos quais 15-30% cometem suicídio ou são potenciais suicidas. Mesmo sob tratamento médico, 30% dos pacientes com diagnóstico depressivo não respondem à terapia farmacológica, devido ao t...

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Prospects for Improved Antidepressants

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Synthesis of new 5-phenyl[1,2,4]triazole derivatives as ligands for the 5-HT1A serotonin receptor

Synthesis of new 5-phenyl[1,2,4]triazole derivatives as ligands for the 5-HT1A serotonin receptor

Somatodendritic 5-HT1A Autoreceptors Mediate the Anti-Aggressive Actions of 5-HT1A Receptor Agonists in Rats An Ethopharmacological Study with S-15535, Alnespirone, and WAY-100635

Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da depressão: uma visão da química medicinal

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