Protective Effect of Human Leukocyte Antigen B27 in Hepatitis C Virus Infection Requires the Presence of A Genotype-Specific Immunodominant Cd8+ T-Cell Epitope

Abstract

Human leukocyte antigen B27 (HLA-B27) is associated with protection in human immunodeficiency virus (HIV) and hepatitis C virus (HCV) infection. This protective role is linked to single immunodominant HLA-B27-restricted CD8+ T-cell epitopes in both infections. In order to define the relative contribution of a specific HLA-B27-restricted epitope to the natural course of HCV infection, we compared the biological impact of the highly conserved HCV genotype 1 epitope, for which the protective role has been described, with the corresponding region in genotype 3 that differs in its sequence by three amino acid residues. The genotype 3a peptide was not recognized by CD8+ T cells specific for the genotype 1 peptide. Furthermore, patients with acute or chronic infection with HCV genotype 3a did not mount T-cell responses to this epitope region, and their autologous viral sequences showed no evidence of T-cell pressure. Finally, we found a significantly higher frequency of HLA-B27 positivity in patients with chronic HCV genotype 3a infection compared to genotype 1 infection, indicating that there is no protection by HLA-B27 in HCV genotype 3 infection. Conclusion Our data indicate that the protective effect of HLA-B27 is limited to HCV genotype 1 infection and does not expand to other genotypes such as genotype 3a. This can most likely be explained by intergenotype sequence diversity leading to the loss of the immunodominant HLA-B27 epitope in viral strains other than genotype 1. Our results underline the central role of a single HLA-B27-restricted epitope-specific CD8+ T-cell response in mediating protection in HCV genotype 1 infection.

Compensatory Mutations Restore the Replication Defects Caused by Cytotoxic T Lymphocyte Escape Mutations in Hepatitis C Virus Polymerase

“…However, it is important to note that mutations at position 2629 already predominate in genotypes 2a, 2b, 3a, and 6a, which might suggest that the protective effect of HLA-B57 could be genotype specific. This interpretation would be in line with recent reports of genotype-dependent effects on the HLAmediated control of HCV (21,22,36). A recent study by Chuang et al (9) indicates the protective effect of HLA-B57 on the control of HCV genotype 2 infections, which could therefore suggest that in genotype 2 infections, the K2629A variant (not tested here) is capable of being recognized or that this protective effect is not related to the targeting of the NS5B KSKKTPMGF epitope.…”

The interaction of genetic determinants in the outcome of HCV infection: evidence for discrete immunological pathways

“…In a Swiss cohort, the rs8099917 IFN‐λ3/4 minor allele failed to show any association with treatment in patients infected with HCV G2/3, but this was not the case when later repeated in a cohort of over 1000 Australians, also of Caucasian ethnicity 6, 32. In terms of HLA‐class I, HLA‐B*08 has been linked to viral persistence in the Irish HCV and an US cohort, but could not be replicated in an East German population 33, 34, 35. HLA‐DQB1*0301 was found to be protective in largely Caucasian cohorts in France, the UK and Italy, but only in black populations in the United States, showing that geographical location, and hence the infecting HCV virion may be a determinant of response rather than ethnicity alone 18, 36, 37, 38.…”

Does a relationship of HLA B alleles with course of hepatitis C virus infection in children and youth and efficacy of its treatment exist?

“…W wielu badaniach brano pod uwagę antygeny zgodności tkankowej klasy I [1,8,[11][12][13] i II [1,14] jako mające wpływ na podatność na zakażenie [1,11,13], prawdopodobieństwo jego przejścia w stan przewlekły [2-4, 7, 14, 15], progresję i dynamikę uszkodzenia wątroby [5,6,12,13], występowanie powikłań pozawą-trobowych [16], a także skuteczność terapii [8][9][10]17]. Takie związki potwierdzono w wielu badaniach [1-11, 13-15, 17].…”

“…Wśród czynników, które prawdopodobnie wpływają na opisywane korelacje alleli HLA B z przebiegiem zakażenia HCV czy też z efektywnością stosowanej terapii przeciwwirusowej, wymienia się: obszar geograficzny, z którego wywodzą się pacjenci (odmienny skład rasowy różnych społeczeństw i różne determinanty genetyczne u osób różnych ras, odmienność występujących w różnych rejonach świata odmian genetycznych wirusa), w mniej szym stopniu płeć czy wiek pacjentów [3,9,17]. Za czynnik wpływający najsilniej na wyniki badań dotyczących zależności między układem HLA gospodarza a przebiegiem zakażenia HCV uważa się genotyp wirusa [2,3,11].…”

“…stwierdzili, że czynnikiem ochronnym w stosunku do zakażeń wirusowych, nie tylko HCV, lecz także HIV, jest HLA B*27 [11]. W przypadku wirusa C zapalenia wątroby protekcyjne znaczenie tego antygenu dotyczy jednak tylko zakażeń genotypem 1 wirusa i nie rozciąga się na inne genotypy, różniące się sekwencją aminokwasów w zakresie epitopu rozpoznawanego przez limfocyty T CD8+.…”