Rank Signaling Links the Development of Invariant γδ T Cell Progenitors and Aire+ Medullary Epithelium

Roberts, Natalie; White, Andrea J.; Jenkinson, William E.; Turchinovich, Gleb; Nakamura, Kyoko; Withers, David R.; McConnell, Fiona M.; Desanti, Guillaume E.; Benezech, C; Parnell, Sonia M.; Cunningham, Adam F.; Paolino, Magdalena; Penninger, Josef; Simon, Anna Katharina; Nitta, Takeshi; Ohigashi, Izumi; Takahama, Yousuke; Caamaño, Jorge; Hayday, Adrian; Lane, Peter J. L.; Jenkinson, Eric J.; Anderson, Graham

doi:10.1016/j.immuni.2012.01.016

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“…Ainsi, la cytokine RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) secrétée par une petite population de cellules CD4 + CD3 -(liées au développement de structures lymphoïdes secondaires organisées et appelées CD4 + 3 -inducer cells) est capable d'induire l'expression de AIRE dans le thymus foetal [14,15]. Chez l'embryon, une population de progéniteurs cellulaires, les invariant V5 + dendritic epidermal T cell progenitors, qui, avec les cellules CD4 + CD3 -, produisent RANKL, participerait au développement des CETm exprimant AIRE [16]. Dans le thymus post-natal, l'induction de l'expression de AIRE par les CETm serait contrôlée par deux voies de transduction : l'une activée par RANKL et l'autre par la cytokine CD40L (ou CD154), une molécule sécrétée par les lymphocytes T CD4 + [15,[17][18][19] (➜).…”

Section: Rôle Des Hormones Sexuelles Dans La Régulation De Aireunclassified

Prédisposition aux pathologies auto-immmunes

2017

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> Les maladies auto-immunes sont un groupe d'environ 80 pathologies différentes affectant 5 à 8 % de la population. Elles sont dues à un dysfonctionnement du système immunitaire au niveau de la tolérance thymique. Le thymus est le site d'éducation des lymphocytes T. Cet apprentissage repose sur des interactions entre les lymphocytes T et les cellules épithéliales thymiques (CET) qui expriment les protéines spécifiques de tissus périphériques. Ce mécanisme complexe est appelé tolérance centrale. Les maladies autoimmunes présentent, pour la majorité d'entre elles, une forte prévalence féminine. La comparaison des transcriptomes thymiques de femmes et d'hommes met en évidence des différences d'expression des protéines spécifiques de tissus périphériques. Dans le thymus, l'expression de ces protéines est contrôlée par le modulateur de transcription AIRE (autoimmune regulator). Une analyse translationnelle de la relation entre le sexe, les hormones et AIRE, dans des modèles cellulaires humains et murins, montre qu'après la puberté, ce facteur est moins exprimé chez la femme que chez l'homme. Les estrogènes induisent une augmentation du nombre de sites de méthylation au niveau du promoteur de Aire réprimant ainsi son expression. À partir de la puberté, les femmes auraient une efficacité diminuée du processus de tolérance centrale, ce qui entraînerait un accroissement des cellules autoréactives et de leur susceptibilité aux maladies auto-immunes. Ces observations nous amènent à nous interroger sur les effets d'une exposition croissante aux perturbateurs endocriniens, molécules estrogen-like qui, en diminuant l'expression de AIRE, conduiraient à une augmentation de la fréquence des maladies auto-immunes. < Maladies auto-immunes : une forte prévalence féminineLes maladies auto-immunes touchent 5 à 8 % de la population en Europe Occidentale et aux États-Unis. Elles comprennent 70 à 80 pathologies différentes, comme la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, la sclérose en plaque, le diabète de type 1, le psoriasis, la maladie de Crohn et la myasthé-nie grave. Bien qu'elles présentent une grande disparité en ce qui concerne les organes ou systèmes ciblés, les auto-anticorps sériques produits et la réponse aux traitements, une caractéris-tique épidémiologique commune a été mise en évidence pour un grand nombre de ces pathologies : une forte prévalence féminine [1] (Tableau I). Cette prédominance féminine connue depuis des décennies demeure inexpliquée bien que de nombreuses hypothèses aient été émises impliquant l'environnement hormonal, le microchimérisme foetal, l'inactivation et/ou des anomalies du chromosome X. Le système immunitaire a pour fonction de protéger l'organisme contre des infections à travers des réponses innées et/ou adaptatives. Toutefois, il est clairement établi que les maladies autoimmunes se développent suite à une rupture dans les mécanismes de tolérance centrale ou périphérique du système immunitaire. Dans chacune de ces pathologies, une inflammation chronique ou périodique contribu...

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Section: Rôle Des Hormones Sexuelles Dans La Régulation De Aireunclassified

Prédisposition aux pathologies auto-immmunes

2017

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“…With respect to immunologic functions, TNFRSF11A appears to be important in lymph node development and thymic selection (50), and its expression on dendritic cells may also be critical to specific interactions with T cells (51,52).…”

Section: R E S E a R C H A R T I C L Ementioning

confidence: 99%

Genome-Wide Association Study of Late-Onset Myasthenia Gravis: Confirmation of TNFRSF11A and Identification of ZBTB10 and Three Distinct HLA Associations

Seldin

Alkhairy

Lee

et al. 2015

Mol Med

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“…Aire is rapidly upregulated for a few days [14,15] [17,24,[26][27][28]. RANK ligation activates both the classical and alternative pathways of NF-κB signaling [29].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

A highly conserved NF‐κB‐responsive enhancer is critical for thymic expression of Aire in mice

et al. 2015

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Autoimmune regulator (Aire) has a unique expression pattern in thymic medullary epithelial cells (mTECs), in which it plays a critical role in the activation of tissue-specific antigens. The expression of Aire in mTECs is activated by receptor activator of nuclear factor κB (RANK) signaling; however, the molecular mechanism behind this activation is unknown. Here, we characterize a conserved noncoding sequence 1 (CNS1) containing two NF-κB binding sites upstream of the Aire coding region. We show that CNS1-deficient mice lack thymic expression of Aire and share several features of Aire-knockout mice, including downregulation of Aire-dependent genes, impaired terminal differentiation of the mTEC population, and reduced production of thymic Treg cells. In addition, we show that CNS1 is indispensable for RANK-induced Aire expression and that CNS1 is activated by NF-κB pathway complexes containing RelA. Together, our results indicate that CNS1 is a critical link between RANK signaling, NF-κB activation, and thymic expression of Aire.Keywords: Autoimmune regulator · Enhancer · NF-κB · Receptor activator of nuclear factor κB · Thymic medulla See accompanying Commentary by Mitsuru MatsumotoAdditional supporting information may be found in the online version of this article at the publisher's web-site IntroductionCentral tolerance is achieved in the thymus by selection of a T-cell repertoire that is nonreactive to self. In the thymus, developing T cells, termed thymocytes, interact with cortical thymic epithelial cells and thymic medullary epithelial cells (cTECs and mTECs) and dendritic cells that present antigens during the positive and negative selection processes [1,2]. Due to their unique ability to express a wide range of peripheral tissue-specific antigens (TSAs), mTECs are believed to play a central role in the negative selection of self-reactive thymocytes and thereby securing tolerance to self-proteins [3,4]. The promiscuous expression of peripheral antigens in mTECs is largely controlled by autoimmune regulator Correspondence: Dr. Pärt Peterson e-mail: part.peterson@ut.ee (Aire) that constitutively promotes the transcription of hundreds of tissue-specific genes [5][6][7][8]. The importance of Aire in negative selection is exemplified by the mutations in the human Aire gene, which cause a monogenic disorder called autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy [9][10][11]. Similar to human autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dystrophy patients, Aire-deficient mice exhibit a multiorgan autoimmune phenotype [5], although some clear differences exist including a lack of endocrine organ involvement, relatively mild disease, and the lack of high-titer neutralizing auto-Abs to type 1 interferons and interleukin 22 [12,13].The Aire protein has a unique and highly specific expression profile. Aire is rapidly upregulated for a few days [14,15] [17,24,[26][27][28]. RANK ligation activates both the classical and alternative pathways of NF-κB signaling [29]. The classical pathway involves t...

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Rank Signaling Links the Development of Invariant γδ T Cell Progenitors and Aire+ Medullary Epithelium

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Prédisposition aux pathologies auto-immmunes

Prédisposition aux pathologies auto-immmunes

Genome-Wide Association Study of Late-Onset Myasthenia Gravis: Confirmation of TNFRSF11A and Identification of ZBTB10 and Three Distinct HLA Associations

A highly conserved NF‐κB‐responsive enhancer is critical for thymic expression of Aire in mice

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