Rapalogs downmodulate intrinsic immunity and promote cell entry of SARS-CoV-2

Abstract

Infection by SARS-CoV-2 generally causes mild symptoms but can lead to severe disease and death in certain populations, including the immunocompromised. Drug repurposing efforts are underway to identify compounds that interfere with SARS-CoV-2 replication or the immunopathology it can elicit. Rapamycin is among those being currently tested in clinical trials for impacts on COVID-19 severity. While rapamycin and rapamycin analogs (rapalogs) are FDA-approved for use as mTOR inhibitors in multiple clinical settings, including cancer, we previously found that rapamycin can increase the susceptibility of cells to infection by Influenza A virus. In this study, we tested the impact of rapalogs on cellular susceptibility to SARS-CoV-2 infection. We report that rapamycin and rapalogs increased SARS-CoV-2 titers in human cervical epithelial and lung epithelial cell lines to different extents, and a similar pattern of enhancement was observed using pseudovirus incorporating viral fusion proteins from SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS, and Influenza A Virus. Rapalogs also promoted cell entry driven by SARS-CoV-2 Spike in nasal cells and primary small airway cells, representing proximal and distal ends of the human respiratory tract, respectively. Interestingly, cell entry enhancement by the rapalog ridaforolimus was cell type-dependent, revealing a previously unrecognized functional divergence between rapalogs. The differential activity of rapalogs was associated with their capacity to induce the degradation of interferon-inducible transmembrane (IFITM) proteins, restriction factors that broadly inhibit virus infection. Our findings will spur the development of mTOR inhibitors that do not suppress the first line of antiviral defense in cells.

Cancer genes disfavoring T cell immunity identified via integrated systems approach

“…TMT labeling-based proteomics analysis was performed as previously described ( Shi et al, 2021 ). In brief, cell pellets were produced in duplicate from cell lines and lysed in 50 mM HEPES, pH 8.0 and 8M urea followed by sonication.…”

Friend or Foe? Implication of the autophagy-lysosome pathway in SARS-CoV-2 infection and COVID-19

“…Interestingly, a cohort study in a TSC clinic in Italy revealed the similar trend: those patients receiving treatment with Rapalogs were found to have better clinical outcomes in COVID-19 [133]. However, in tissue culture and in immunologically naive animals, there is evidence that exposure to Rapalogs enhances vulnerability to SARS-CoV-2 infection [134]. Such controversial results have raised questions about whether Rapalogs can be used as a treatment for Covid-19.…”

COVID 19 in a family with rare genetic disease of the nervous system

“…[27], хроническая активация mTORC1 способствует повышению экспрессии генов ACE2 и TMPRSS2 в пневмоцитах II типа, что делает их более уязвимыми к проникновению вируса SARS-CoV-2. С другой стороны, блокаторы mTORС1 могут самостоятельно способствовать проникновению вируса SARS-CoV-2 в эпителиальные клетки верхних дыхательных путей и легких посредством уменьшения активности трансмембранных белков, активируемых интерфероном I типа [28]. Кроме этого, у женщин с мутациями в гене TSC2 одной из характерных черт является повышенная выработка провоспалительных цитокинов в легких, что предрасполагает к формированию в них воспалительного фенотипа [29].…”

“…Рапамицин in vitro уменьшает активацию генов интерферонового каскада [41], приводит к поляризации макрофагов преимущественно по провоспалительному М1-варианту [42], снижает экспрессию противовоспалительного цитокина интерлейкина 10 (ИЛ10), стимулирует активацию тканевого фактора и фактора некроза опухоли α (ФНОα) [43]. Блокаторы mTORС1 могут способствовать проник-новению вируса SARS-CoV-2 в эпителиальные клетки верхних дыхательных путей и легких посредством уменьшения активности трансмембранных белков, активируемых интерфероном I типа [28]. Важно отметить, что дополнительное к препаратам -блокаторам mTORC1 воздействие на иммунный ответ может оказывать и сам инфекционный агент.…”