Sec24b selectively sorts Vangl2 to regulate planar cell polarity during neural tube closure

Abstract

Craniorachischisis is a rare but severe birth defect that results in a completely open neural tube. Mouse mutants in planar cell polarity (PCP) signaling components have deficits in the morphological movements of convergent extension (CE) that result in craniorachischisis. Using a forward-genetic screen in mice, we have identified Sec24b, a cargo-sorting member of the core complex of the COPII endoplasmic reticulum (ER)-Golgi transport vesicle, as critical for neural tube closure. Sec24bY613 mutants exhibit craniorachischisis, deficiencies in CE, and other PCP-related phenotypes. Vangl2, a key component of the PCP-signaling pathway critical for CE, is selectively sorted into COPII vesicles by Sec24b. Moreover, Sec24bY613 genetically interacts with a loss-of-function Vangl2 allele (Vangl2LP) causing a marked increase in the prevalence of spina bifida. Interestingly, the Vangl2 looptail point mutants D255E and S464N, known to cause defects in CE, fail to sort into COPII vesicles and are trapped in the ER. Thus, during COPII vesicle formation, Sec24b exhibits cargo specificity for a core PCP component, Vangl2, the proper ER to Golgi transport of which is essential for the establishment of PCP, convergent extension, and closure of the neural tube.

Role of chromatin remodeling gene Cecr2 in neurulation and inner ear development

“…We, therefore, harem bred N6 BALB/c Cecr2 tm1.1Hemc heterozygous females, which carry the more severe Cecr2 allele (Fairbridge et al, 2010), with a C3H/C57Bl/6J hybrid Vangl2 Lp/þ male (obtained from Dr. Philippe Gros). Although Vangl2 Lp mutants show 100% craniorachischisis, only 5% of heterozygotes show spina bifida (Merte et al, 2010). A similar penetrance was seen for both Vangl2 Lp heterozygotes (8.2%, 4/49) and, Cecr2 tm1.1Hemc ; Vangl2 Lp double heterozygotes (5.6%, 3/54; Table 4).…”

The intracellular carboxyl terminal domain of Vangl proteins contains plasma membrane targeting signals

“…This, combined with the observation that Sec24b mutant mice exhibit craniorachischisis, further emphasized the critical importance of Vangl proteins trafficking in regulating PCP and ultimately neural tube closure in mammals. 12,13 Here, we used deletion analysis to locate sequence determinants responsible for Vangl membrane targeting.…”

“…7-10, YSYY (pst. [10][11][12][13][14], and a di-leucine motifs (pst. 56) are found in the amino terminus, while YKDF (pst.…”

Les gènes et les protéines qui contrôlent la voie de sécrétion

“…Deux exemples frappants de la spécificité du tri des charges accompli par ces paralogues mammaliens de SEC24 ontété rapportés. Des mutations sur la chaîne terminale du gène SEC24B de souris provoquent un défaut majeur de fermeture du tube neural, désigné par le terme de crânio-rachiscisis (Merte et al, 2010 ;Wansleeben et al, 2010). La même anomalie aété vue dans les délétions des formes neurales de récepteurs de signalisation tels que Frizzled et Vangl, deux protéines de surface de l'épithélium neural, qui sont assemblées sur les membranes plasmiques distales et proximales de cellules neuralesépithéliales, respectivement (Wu & Mlodzik, 2009).…”

“…La même anomalie aété vue dans les délétions des formes neurales de récepteurs de signalisation tels que Frizzled et Vangl, deux protéines de surface de l'épithélium neural, qui sont assemblées sur les membranes plasmiques distales et proximales de cellules neuralesépithéliales, respectivement (Wu & Mlodzik, 2009). À l'aide de cellules mammaliennes en culture perméabilisées, Devon Jensen, unétudiant de mon labo, collaborant avec le laboratoire de David Ginty, a découvert que la protéine Sec24b stimulait spécifiquement l'emballage de la protéine Vangl2 dans les vésicules COPII, encore une fois en accord avec la séquence du tri sélectif de structure des protéines membranaires au niveau du RE (Merte et al, 2010). Des allèles mutants du SEC24B humain peuvent se trouver chez des enfants affectés d'une forme génétique de spina bifida.…”