Sirtuin‐3 (SIRT3), a novel potential therapeutic target for oral cancer

Abstract

BACKGROUND Several sirtuin family members (SIRT1-7), evolutionarily conserved NAD-dependant deacetylases, play an important role in carcinogenesis. However, their role in oral cancer has not yet been investigated. Therefore, the aim of this study was to investigate whether sirtuins play a role in oral cancer carcinogenesis. METHODS We examined the expression levels of all sirtuins in several oral squamous cell carcinoma (OSCC) cell lines compared to normal human oral keratinocytes, and found SIRT3 was highly expressed. Therefore, tissue microarrays were used to evaluate the clinical relevance of this overexpression. SIRT3 downregulation in OSCC cell proliferation and survival was then investigated and analyzed by cell proliferation and cell viability assays. Ionizing radiation and cisplatin were used to investigate whether SIRT3 downregulation can increase the sensitivity of OSCC to both treatments. To further assess the in vivo role of SIRT3 in OSCC carcinogenesis, we used a floor-of-mouth oral cancer murine model to study the effect of SIRT3 downregulation on OSCC tumor growth in immunodeficient mice. RESULTS We show for the first time that SIRT3 is overexpressed in OSCC in vitro and in vivo, compared to other sirtuins. Downregulation of SIRT3 inhibited OSCC cell growth and proliferation, and increased its sensitivity to radiation and cisplatin treatments in vitro. SIRT3 downregulation reduced tumor burden in vivo. CONCLUSIONS Our findings reveal a novel role for SIRT3 in oral cancer carcinogenesis as a promoter of cell proliferation and survival, thus implicating SIRT3 as a new potential therapeutic target to treat oral cancer.

SIRT3 functions as a tumor suppressor in hepatocellular carcinoma

“…16,17 Accumulating studies demonstrated that many types of cancers exhibited aberrant expression or deletion of SIRT3. [18][19][20] However, the function of SIRT3 in HCC development remains enigmatic. In our study, significantly reduced expression of SIRT3 mRNA and protein were observed in HCC tissues, in comparison with normal adjacent tissues by qRT-PCR, IHC, and Western blot analysis.…”

Changes in the Expression and the Role of Sirtuin 3 in Cancer Cells and in Cardiovascular Health and Disease

“…Oncogenic properties of SIRT3 are attributed to its actions in stimulation of proliferation, resistance to oxidative stress, and suppression of apoptosis. SIRT3 could play an oncogenic role in a spectrum of cancers including oral squamous cell carcinoma [58], breast cancer [59], esophageal cancer [60], gastric cancer [61], colorectal cancer [62], and melanoma cell lines [63].…”

Epigenetic Regulation of Gene Expression in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Therapeutic Perspectives

“…Авторам этой работы удалось доказать, что эффект СГК опосредуется реактивацией экспрессии ряда тумор-супрессорных микроРНК, в частности miR-107 и miR-138. Ранее было показано, что miR-107 существенно снижала туморогенность клеток ОГШ за счет взаимодей- [95]. Экспрессия сиртуина-3 в опухолевых клетках оказалась существенно выше, чем в клетках нормального эпителия, а эксперимен-тальная инактивация этой молекулы ингибировала пролиферацию и злокачественный потенциал опухо-левых клеток.…”

“…Кроме этого, снижение уровня сиртуи-на-3 повышало чувствительность опухолевых клеток к радио-и химиотерапии. Таким образом, использо-вание сиртуина-3 в качестве терапевтической мишени у пациентов с ОГШ и высоким уровнем экспрессии этого белка может иметь самостоятельный эффект или использоваться в качестве адъювантной терапии радио-и химиорезистентных опухолей [95]. Авторами цитируемой работы был синтезирован ингибитор сир-туина-3 -LC-0296 -и исследован эффект этого веще-ства на пролиферативную активность клеток плоско-клеточного рака слизистой оболочки полости рта.…”

“…Было показано, что LC-0296 замедляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках ОГШ, но не в нор-мальных кератиноцитах ротовой полости. Помимо этого, LC-0296 повышал чувствительность клеток ОГШ к лучевой терапии и цисплатину [95]. В то же время сиртуин-3 является регуляторной мишенью miR-421, что было показано на модели неалкогольно-го стеатогепатита [96].…”