Structure-based design of a constrained peptide mimic of the HIV-1 V3 loop neutralization site 1 1 Edited by F.E. Cohen

Ghiara, J.B.; Ferguson, Debbie; Satterthwait, A.C; Dyson, H. Jane; Wilson, Ian A.

doi:10.1006/jmbi.1996.0768

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“…14 This cannot be optimized by modeling a peptide into an antibody structure, but rather by investigating the conformational properties of the peptide. 10,11 Irrespective of the method used for obtaining the designs, peptide-vaccine candidates have to be tested to validate their competence in vivo. 14 However, prediction of the conformational properties of the peptides could a priori select the most promising peptide designs for further in vivo testing.…”

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confidence: 99%

Immunogenicity of Peptide-vaccine Candidates Predicted by Molecular Dynamics Simulations

Oomen

Hoogerhout

Bonvin

et al. 2003

Journal of Molecular Biology

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We present an in silico, structure-based approach for design and evaluation of conformationally restricted peptide-vaccines. In particular, we designed four cyclic peptides of ten or 11 residues mimicking the crystallographically observed b-turn conformation of a predicted immunodominant loop of PorA from Neisseria meningitidis. Conformational correctness and stability of the peptide designs, as evaluated by molecular dynamics simulations, correctly predicted the immunogenicity of the peptides. We observed a peptide-induced functional antibody response that, remarkably, exceeded the response induced by the native protein in outer membrane vesicles, without losing specificity for related strains. The presented approach offers tools for a priori design and selection of peptide-vaccine candidates with full biological activity. This approach could be widely applicable: to outer membrane proteins of Gram-negative bacteria, and to other epitopes in a large range of pathogens.

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confidence: 99%

Immunogenicity of Peptide-vaccine Candidates Predicted by Molecular Dynamics Simulations

Oomen

Hoogerhout

Bonvin

et al. 2003

Journal of Molecular Biology

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“…an α-aminoisobutyric (Aib) residue], by side-chain cross-linking or "stapling", and the use of helix caps and hydrogen bond surrogates. Some of these approaches have been explored already in vaccine design efforts, for example, the use of Aib residues to favour helical turns, hydrazone crosslinks as hydrogen bond surrogates, Freidinger-like lactams and pseudoprolines to stabilize turns, and cross-linked side-chains to stabilize helical epitopes [158][159][160][161][162][163][164][165]. β-Hairpin mimetics might also be very useful in synthetic vaccine design.…”

Section: Epitope Mimeticsmentioning

confidence: 99%

Applications of immunochemistry in human health: advances in vaccinology and antibody design (IUPAC Technical Report)

Klein

Templeton

Schwenk

2014

Pure and Applied Chemistry

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This report discusses the history and mechanisms of vaccination of humans as well as the engineering of therapeutic antibodies. Deeper understanding of the molecular interactions involved in both acquired and innate immunity is allowing sophistication in design of modified and even synthetic vaccines. Recombinant DNA technologies are facilitating development of DNA-based vaccines, for example, with the recognition that unmethylated CpG sequences in plasmid DNA will target Toll-like receptors on antigen-presenting cells. Formulations of DNA vaccines with increased immunogenicity include engineering into plasmids with "genetic adjuvant" capability, incorporation into polymeric or magnetic nanoparticles, and formulation with cationic polymers and other polymeric and non-polymeric coatings. Newer methods of delivery, such as particle bombardment, DNA tattooing, electroporation, and magnetic delivery, are also improving the effectiveness of DNA vaccines. RNA-based vaccines and reverse vaccinology based on gene sequencing and bioinformatic approaches are also considered. Structural vaccinology is an approach in which the detailed molecular structure of viral epitopes is used to design synthetic antigenic peptides. Virus-like particles are being designed for vaccine deliveries that are based on structures of viral capsid proteins and other synthetic lipopeptide building blocks. A new generation of adjuvants is being developed to further enhance immunogenicity, based on squalene and other oil-water emulsions, saponins, muramyl dipeptide, immunostimulatory oligonucleotides, Toll-like receptor ligands, and lymphotoxins. Finally, current trends in engineering of therapeutic antibodies including improvements of antigen-binding properties, pharmacokinetic and pharmaceutical properties, and reduction of immunogenicity are discussed. Taken together, understanding the chemistry of vaccine design, delivery and immunostimulation, and knowledge of the techniques of antibody design are allowing targeted development for the treatment of chronic disorders characterized by continuing activation of the immune system, such as autoimmune disorders, cancer, or allergies that have long been refractory to conventional approaches.

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“…Com a descoberta de que estes compostos poderiam ser sintetizados, tornou-se possível a obtenção dos mesmos em quantidades suficientes para o estudo de suas propriedades biológicas, dos mecanismos de ação (Wrigthon et al, 1996, Leconte et al, 1998 e para o desenvolvimento de diversos agentes terapêuticos. Muitos deles já estão disponíveis no mercado farmacêutico e o desenho de novos outros continua (Ghiara et al, 1997).…”

Section: Peptídeos Biologicamente Ativosunclassified

“…Desta forma, os peptídeos cíclicos consistem em ferramentas poderosas para a otimização da atividade de um peptídeo biologicamente importante, para a elucidação da conformação ativa e para a descoberta de novos agonistas ou antagonistas de hormônios peptídicos ou até mesmo de proteínas nativas (Gurrath et al,1992;Wells,1996;Ghiara et al, 1997).…”

Section: Peptídeos De Conformação Restritaunclassified

“…No entanto, os peptídeos cíclicos assim obtidos mostram-se um pouco mais resistentes à hidrólise por proteases e à degradação em geral, além de apresentarem estruturas mais rígidas em relação aos lineares correspondentes (Jackson et al, 1995). Desta forma, os peptídeos cíclicos consistem em ferramentas poderosas para a otimização da atividade de um peptídeo biologicamente importante, para a elucidação da conformação ativa e para a descoberta de novos agonistas ou antagonistas de hormônios peptídicos ou até mesmo de proteínas nativas (Gurrath et al,1992; Wells,1996;Ghiara et al, 1997).Figura 2: Tipos de ciclização de peptídeos segundo Toniolo, 1990. …”

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Peptídeos de conformação restrita relacionados ao sítio 2 do fator de crescimento de fibroblastos ácido humano (hFGF-1): estudo sobre estrutura e atividade

Kiyota¹

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AGRADECIMENTO A DEUS AGRADECIMENTO A DEUSFostes Vós que me formastes as entranhas, e no seio de minha mãe Vós me tecestes.Eu vos louvo e vos dou graças, ó Senhor, porque de modo admirável me formastes! Que prodígio e maravilha as vossas obras! Até o mais íntimo, Senhor, me conheceis; uma sequer de minhas fibras ignoráveis, quando eu era modelado ocultamente, era formado nas entranhas subterrâneas. Ainda informe, os vossos olhos me olharam, e por Vós foram previstos os meus dias; em vosso livro estavam todos anotados, antes mesmo que um só deles existisse. (Sl.138,(13)(14)(15)(16) foram o meu porto-seguro de carinho, apoio, estímulo e ajuda nos momentos mais difíceis.A todos todos aqueles que, direta ou indiretamente, contribuíram para a concretização deste trabalho. Este trabalho foi realizado graças aos auxílios financeiros das seguintes Instituições:viii Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), através da bolsa de Doutoramento concedida à autora durante a maior parte do Curso.Pró-Reitoria de Pós-Graduação da Universidade de São Paulo, através dos auxílios financeiros concedidos à autora na forma de passagens aéreas para a realização de um estágio na Itália (novembro/98) e apresentação de um poster em Minneapolis, Minnesota, USA (junho/99).Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, através da verba concedida ao projeto de pesquisa coordenado pela Dra. Miranda. LISTA DE ABREVIAÇÕES As abreviações utilizadas estão de acordo com as recomendações da IUPAC-IUBComission on Biochemical Nomenclature (J. Biol.Chem. 264, 668-673, 1989).A ou Ala -alanina ACN -acetonitrila BrDU -5-bromo 2 ' -deoxiuridina BSA -albumina sérica bovina (bovine serum albumin) SPPS -solid phase peptide synthesisT ou Thr -treonina tBoc -tert butiloxicarbonilaTimidina triciada -metil-3 H-timidina (Kiyota et al., 1996.Diante desta constatação e com base em dados descritos na literatura (Harper & Lobb 1988;Burgess et al., 1991;Pantoliano et al., 1994Thompson et al., 1994;Imamura et al., 1995;Blaber et al., 1996;Ornitz et al., 1996;Zhu et al.,1991Zhu et al., , 1995Zhu et al., , 1997 Schwizer, 1995;Sieber & Moe, 1996;Rizo et al., 1996); desenhamos dezessete peptídeos relacionados ao Sítio 2 (97-132) do hFGF-1 mostrados na Tabela 1 abaixo: Sítio 2 hFGF-1 F V G L A K N G S S K R G P R T -NH2 (X) = Dbu; ( -) = deleção de aminoácidos; (c) = ciclo; numeração da seqüência segundo Jaye et al., 1986Todos os peptídeos foram sintetizados manualmente por síntese em fase sólida, sempre que possível purificados à homogeneidade por RP-HPLC e caracterizados quimicamente por RP-HPLC, análise de aminoácidos e espectrometria de massas. Os peptídeos cíclicos foram obtidos por: a) oxidação das sulfidrilas das cisteínas e formação de ponte dissulfeto intramolecular; b) reação entre os grupos amina e carboxila de cadeias laterais de dois diferentes resíduos de aminoácidos com formação de uma ligação lactama.Os testes de atividade mitogênica foram realizados sempre que os peptídeos eram obtidos com pureza ≥90% determinad...

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Structure-based design of a constrained peptide mimic of the HIV-1 V3 loop neutralization site 1 1 Edited by F.E. Cohen

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Immunogenicity of Peptide-vaccine Candidates Predicted by Molecular Dynamics Simulations

Applications of immunochemistry in human health: advances in vaccinology and antibody design (IUPAC Technical Report)

Peptídeos de conformação restrita relacionados ao sítio 2 do fator de crescimento de fibroblastos ácido humano (hFGF-1): estudo sobre estrutura e atividade

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