Synthesis, characterization and biological evaluation of a 67Ga-labeled (η6-Tyr)Ru(η5-Cp) peptide complex with the HAV motif

Abstract

Heterobimetallic complexes with the evolutionary, well-preserved, histidyl-alanyl-valinyl (HAV) sequence for cadherin targeting, an organometallic Ru core with anticancer activity and a radioactive moiety for imaging may hold potential as theranostic agents for cancer. Visible-light irradiation of the HAVAY-NH2 pentapeptide in the presence of [(η(5)-Cp)Ru(η(6)-naphthalene)](+) resulted in the formation of a full sandwich type complex, (η(6)-Tyr-RuCp)-HAVAY-NH2 in aqueous solution, where the metal ion is connected to the Tyr (Y) unit of the peptide. Conjugation of this complex to 2,2'-(7-(1-carboxy-4-((4-isothiocyanatobenzyl)amino)-4-oxobutyl)-1,4,7-triazonane-1,4-diyl)diacetic acid (NODA-GA) and subsequent metalation of the resulting product with stable ((nat)Ga) and radioactive ((67)Ga) isotope yielded (nat)Ga/(67)Ga-NODA-GA-[(η(6)-Tyr-RuCp)-HAVAY-NH2]. The non-radioactive compounds were characterized by NMR spectroscopy and Mass Spectrometry. The cellular uptake and cytotoxicity of the radioactive and non-radioactive complexes, respectively, were evaluated in various human cancer cell lines characterized by different levels of N- or E-cadherins expression. Results from these studies indicate moderate cellular uptake of the radioactive complexes. However, the inhibition of the cell proliferation was not relevant.

Metal‐Mediated Functionalization of Natural Peptides and Proteins: Panning for Bioconjugation Gold

“…[183] Angewandte Chemie Reviews study,B uglyó and co-workers covalently linked a( Cp)Ru-(peptide) fragment to ag allium center for radioimaging applications (Figure 28 d). [183] Thep reparation of metal reagents to form h 6 -arene complexes can be challenging and tedious.A lthough, in principle,t he arene complexation methods described above are broadly enabling tools,i np ractice they have been littleused to build conjugates with complex functional handles, presumably because of the synthetic limitations.Ball and coworkers recently described at hree-component metalation reaction that allows synthetic access to h 6 -arene complexes of tyrosine without the need to prepare complex inorganic precursors (Figure 29). [187] Reaction at tyrosine residues was observed in the presence of arylboronic acids and as imple rhodium salt, RhCl 3 (Figure 29 a).…”

“…c) Complexation of melittin at Trp19, depicted in magenta, disrupts the natural tetrameric assembly and drastically decreases the bioactivity (PDB: 2MLT, 2MW6). d) Structure of a ruthenium–peptide conjugate containing a radioactive gallium center …”

Metallvermittelte Funktionalisierung natürlicher Peptide und Proteine: Biokonjugation mit Übergangsmetallen

“…[184] Der Motivation fürd iese Studien lag (zumindest teilweise) ein Interesse an der Frage zugrunde,o be ine Metallierung in solcher Weise Einfluss auf die Bioaktivitätn ehmen kçnnte, dass die Bildung des nativen cytotoxischen Melittintetramers gestçrt werden kçnnte (Abbildung 28 c). [183] Die Herstellung von Metallreagenzien zur Bildung von h 6 -Arylkomplexen kann sich als anspruchsvoll und langwierig herausstellen. Im Gegensatz zu den gemeinhin langsamen und ineffizienten Arylaustauschprozessen reagierte der entsprechende Aquokomplex, [(Cp*)Rh(H 2 O) 3 ](OTf) 2 ,d eutlich schneller mit aromatischen Seitenketten, wodurch eine Reaktion auch bei Umgebungstemperatur und unter Lichtausschluss ermçglicht wurde.…”

“…[186] Unter leicht sauren Bedingungen (pH 5.0-5.5) war die selektive Modifikation an Ty rosin mçglich, die sich sogar in Gegenwart von Tryptophanseitenketten vollzieht. [183] breites Spektrum an Arylboronsäuren wird im Rahmen dieser Reaktion toleriert, was die Voraussetzung füre ine Biokonjugation mit nützlichen Motiven, wie etwa Fluorophoren und Affinitätstags,d arstellt (Abbildung 29 b). Die Autoren zeigten, dass die Metallierung des cytotoxischen Peptids Leu-Enkephalin und Octreotid jeweils Metallopeptide hervorbrachte,w elche ihre biologische Aktivitätbehielten.…”

“…[186] In einem weiteren Bericht von Buglyó und Mitarbeitern fand die kovalente Bindung eines (Cp)Ru-(Peptid)-Fragments an ein Galliumzentrum statt, welche für Bildgebungsmethoden in der Radiologie zum Einsatz kam (Abbildung 28 d). [183] Die Herstellung von Metallreagenzien zur Bildung von h 6 -Arylkomplexen kann sich als anspruchsvoll und langwierig herausstellen. Obwohl in Form der oben beschriebenen Arylkomplexierungsmethoden prinzipiell vielseitige Werkzeuge zur Verfügung stehen, wurden sie praktisch bisher nur selten zur Herstellung von Konjugaten mit komplexen funktionellen Zentren genutzt, was vermutlich auf synthetische Limitierungen zurückzuführen ist.…”