Technology scaling for obtaining N,N –dibenzyl amide of malonic acid – a potential anticonvulsant – in industrial environments

Abstract

У результаті цілеспрямованого синтезу знайдено перспективну субстанцію для створення лікарського засобу протисудомної дії-симетричний дибензиламід малонової кислоти. Характерним для цієї субстанції є те, що ця речовина синтезується у одну стадію з високими виходами з доступних хімічних речовин, .в експериментах на тваринах проявляє протисудомну активність при низькій токсичності. Метою нашої роботи було визначення оптимальних умов синтезу N,N-дибензиламіду малонової кислоти та масштабування методики у промисловому виробництві. Методи дослідження. Отримали N,N-дибензиламіду малонової кислоти шляхом синтезу. Оцінку чистоти здійснювали хроматографічно. Проведено мікрокристалоскопічні дослідження фізико-хімічних властивостей синтезованого дибензиаміду малонової кислоти. Результати дослідження. У результаті досліджень опрацьовано методику синтезу субстанції N,Nдибензиламіду малонової кислоти в умовах промислового підприємства, досліджено вплив часу реакції та співвідношення реагентів на вихід та чистоту цільового продукту. Висновки. Опрацьовано методику синтезу субстанції N,N-дибензиламіду малонової кислоти в умовах промислового підприємства з урахуванням сучасних вимог до якості та безпеки активних фармацевтичних інгредієнтів. Обгрунтовано вибір вихідних речовин, розчинника, умов синтезу та очистки для забезпечення належної чистоти та високого виходу кінцевого продукту. Одержані результати можуть бути використані для синтезу субстанції N,N-дибензиламіду малонової кислоти в умовах промислового підприємства Ключові слова: синтез, N,N-дибензиламід малонової кислоти, протисудомна активність, час реакції, співвідношення реагентів In result of a targeted synthesis, a promising substance for new anticonvulsant drug creationsymmetrical dybenzyl amid of malonic acidwas found. The ability to be synthesized in one stage from available reagents and with high yield, as well as to show in animal experiments anticonvulsant activity with low toxicity is specific for the given substance. The aim of our research was to determine optimal conditions for synthesis of N,N-dybenzyl amid of malonic acid and to scale the method in industrial production. Methods. N,N-dybenzyl amid of malonic acid was obtained by synthesis. Purity was estimated using chromatographic methods. Crystals microscopy was carried out for study physical and chemical properties of the synthesized dybenzyl amid of malonic acid. Results. In result of research, the method of N,N-dybenzyl amid of malonic acid synthesis was elaborated under manufacturing conditions; the influence of the reaction latency and reagents ratio on the product yield was studied. Conclusion. The method of N,N-dybenzyl amid of malonic acid synthesis was elaborated under manufacturing conditions considering modern requirements to the active pharmaceutical ingredients quality and safety. The choice of the initial substances, solvent, synthesis and purification conditions was substantiated to ensure the final product's appropriate purity and high yield. The obtained results can be used for N,N-dybenzyl...

“Greening” of Amizone synthesis when manufacturing

“…As a result of our previous research [2,3] we recommend to carry out the synthesis according to Scheme.…”

“…1) were analysed. While developing the synthetic technology [2,3] the choice of starting materials, mainly focusing on their cost and reaction yields, was evaluated. Due to the combination of "cost-yield-purity" parameters the advantage was given to the synthesis from isonicotinic acid.…”

“…Due to the "green chemistry" principles water is an optimal reagent for any process. When choosing a solvent for recrystallisation of Amizone in its manufacturing, unfortunately, the replacement of aqueous ethanol with water is not reasonable because it reduces purity and yields to the limit of pharmacopoeial requirements on the content of impurities [3]. In addition to achieving high yield of the synthesis development of methods for unreacted substances recycling is important to reduce the impact on the environment.…”

“…When preparing to the re-registration of Amizone substance associated with the organization of a new production site for the API synthesis in Shostka we carried out the preliminary experimental studies to improve the methods of synthesis allowing to increase the yield of the end product and decrease the amounts of related impurities [2,3].…”