Telomere position effect regulates DUX4 in human facioscapulohumeral muscular dystrophy

Abstract

Telomeres may regulate human disease by at least two independent mechanisms. 1) Replicative senescence occurs once short telomeres generate DNA damage signals that produce a barrier to tumor progression. 2) Telomere Position Effect (TPE) can change gene expression at intermediate telomere lengths in cultured human cells. We here report a human disease, facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) where telomere length may well contribute to its pathogenesis. FSHD is age-related and genetically only 25-60 kb from the end of chromosome 4q. We used a floxable telomerase to generate isogenic clones with different telomere lengths from patients and their unaffected siblings. DUX4, the primary candidate for FSHD pathogenesis, is upregulated >10-fold in FSHD myoblasts-myotubes with short versus long telomeres, and its expression is inversely proportional to telomere length. FSHD may represent a human disease in which TPE contributes to its age-related phenotype.

SORBS2transcription is activated by telomere position effect–over long distance upon telomere shortening in muscle cells from patients with facioscapulohumeral dystrophy

“…However, in a number of cases, the role of DUX4 remains unclear due to the complexity of its expression pattern (Dixit et al 2007;Snider et al 2010;Tassin et al 2013), low mRNA and protein abundance Ferreboeuf et al 2014), and the presence of DUX4 in unaffected individuals (Jones et al 2012;Broucqsault et al 2013). Thus, DUX4 might not be sufficient to explain the wide variability of the pathology, the muscle specificity and asymmetry, or the age-related onset suggesting that other factors are likely involved (Cabianca et al 2012;Caruso et al 2013;Stadler et al 2013;Mariot et al 2015;Puppo et al 2015).…”

“…Among them, we recently investigated the role of progressive telomere shortening in FSHD due to its age-related onset and because the genetic locus linked to the disease is only 25-50 kb from the Chromosome 4q telomere. Since telomeres are known to progressively shorten with increased cell turnover, we hypothesized that telomere proximity might contribute to the disease through telomere position effect (TPE) (Stadler et al 2013).…”

L’effet de position télomérique

“…Comme la liaison de CTCF s'accompagne d'une augmentation de la densité locale d'H2A.Z [26], cela pourrait suggérer que, à l'instar de ce qui a été observé chez la levure [9], ce variant d'histone contribuerait également aux barrières subtélomériques humaines. L'importance de la présence de barrières naturelles contre la propagation de l'HC télomérique humaine a été à nouveau suggérée dans une étude récente décri-vant l'existence d'un TPE endogène dans le cas particulier de la dystrophie facio-scapulo-humérale ou myopathie FSH [27]. La myopathie FSH est associée à une contraction pathologique des répétitions D4Z4 subté-lomériques en 4q35, et à l'induction transcriptionnelle du locus DUX4 situé au sein de ces répétitions.…”

“…La dimérisation de molécules de CTCF pourrait être impliquée dans ce processus. Télomère HP1 HP1 HP1 HP1 HP1 HP1 HP1 HP1 HP1 HP1 HP1 HP1 SYNTHÈSE REVUES cellules de ces patients, une répression transcriptionnelle sur DUX4 est observée avec l'allongement expérimental des télomères [27]. Comme les symptômes de la myopathie FSH ne se déclarent pas avant 20 ou 30 ans, cette découverte a permis de proposer que le raccourcissement des télomères lié à l'âge pourrait être un élément déclencheur de la myopathie FSH chez des personnes présentant une contraction de la région 4q35.…”

“…Les données très récentes de Stadler et al [27] suggèrent néanmoins que, dans certaines conditions pathologiques de perturbation des subtélomères, comme dans la myopathie FSH, la répression transcriptionnelle dictée par le télomère puisse s'étendre sur plusieurs dizaines de kb en amont de celui-ci. Ceci souligne toute l'importance du bon fonctionnement des barrières subtélomériques naturelles contre la propagation de l'HC télomérique.…”