The Development of a Parenteral Pharmaceutical Formulation of a New Class of Compounds of Nitrosourea

Abstract

Despite the rapid development of medical technologies, chemotherapy treatment still occupies an important place in clinical oncology. In this regard, the current research in this area focuses on the synthesis of new highly effective antitumor substances that have minimal side effects and the development of stable pharmaceutical formulations (PF) on their basis. In order to solve this problem, the I. Ya. Postovsky Institute of Organic Synthesis of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences actively sought for original substances, namely, nitrosourea (NU) derivatives, one of the most promising classes of anticancer drugs. As a result of this research, a novel NU derivative was synthesized, namely ormustine, which showed high antitumor activity in preliminary preclinical trials. It is now crucial to develop an ormustine pharmaceutical formulation. Conducted technological studies showed that the most suitable solvent for the drug substance is 0.1 M hydrochloric acid, which ensures its rapid dissolution by ultrasonic treatment. A significant reduction in the concentration of the active ingredient during the storage of the solution required the development of a technique of its lyophilization and the selection of a shaper such as a Kollidon 17 PF. Upon completion of the development of a pharmaceutical formulation of ormustine, its stability after lyophilization was demonstrated, and a sufficient amount of the drug has been acquired for preclinical research.

Antitumor activity of ormustine against transplantable solid murine tumors. Part I

“…В работе использовали лекарственную форму «Ормустин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 125 мг», полученную в лаборатории разработки лекарственных форм Научно-исследовательского института экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России [15,16]. Лиофилизат ex tempore регидратировали 5 % раствором глюкозы и вводили однократно в / в мышам в диапазоне доз 50-135 мг / кг через 48 ч после перевивки опухолей.…”

“…В продолжение исследований по созданию оригинальных противоопухолевых препаратов из подгруппы производных НАМ, содержащих в своем составе остатки аминокислот, на основе природного L-орнитина был синтезирован аналог лизомустина -ормустин, представляющий собой смесь изомеров 8-(2-хлорэтил)-6-нитрозо-L-цитруллина и 8-(2-хлорэтил)-8-нитрозо-L-цитруллина [14]. Лекарственная форма «Ормустин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 125 мг» в настоящее время успешно проходит доклинические испытания в качестве потенциального противоопухолевого средства [15][16][17][18][19][20]. Ранее была установлена ее высокая противоопухолевая активность при однократном внутривенном (в / в) введении мышам с перевиваемыми лимфолейкозами [21].…”

Pre-clinical study of subchronic toxicity of ormustine on rats

“…В лаборатории разработки лекарственных форм создана парентеральная лекарственная форма Ормустин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 125 мг (далее -Ормустин) [7][8][9]. В исследованиях, проведенных в лаборатории экспериментальной химиотерапии и лаборатории комбинированной терапии опухолей, Ормустин показал высокий противоопухолевый эффект на следующих перевиваемых опухолях: лимфоцитарная лейкемия Р-388, лимфоидная лейкемия L-1210, рак шейки матки РШМ-5, меланома В-16, эпидермоидная карцинома легкого Льюис (LLC), а также на подкожных ксенографтах меланомы человека Mel7 [10][11][12][13].…”

Pre-clinical stody of subchronic toxicity of ormustine in dogs

“…В Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н. Н. Блохина разработана лекарственная форма -ормустин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 125 мг [6], проведены ее доклинические исследования [7,8]. Установлено, что препарат по сравнению с ближайшим его аналогом лизомустином в большей степени накапливается в опухолевых тканях, мозге, легких и других органах [9].…”