To divide or not to divide: revisiting liver regeneration

Abstract

The liver has a remarkable capacity to regenerate. Even with surgical removal (partial hepatectomy) of 70% of liver mass, the remnant tissue grows to recover the original mass and functions. Liver regeneration after partial hepatectomy has been studied extensively since the 19th century, establishing the long-standing model that hepatocytes, which account for most of the liver weight, proliferate to recover the original mass of the liver. The basis of this model is the fact that almost all hepatocytes undergo S phase, as shown by the incorporation of radioactive nucleotides during liver regeneration. However, DNA replication does not necessarily indicate the execution of cell division, and a possible change in hepatocyte size is not considered in the model. In addition, as 15–30% of hepatocytes in adult liver are binuclear, the difference in nuclear number may affect the mode of cell division during regeneration. Thus, the traditional model seems to be oversimplified. Recently, we developed new techniques to investigate the process of liver regeneration, and revealed interesting features of hepatocytes. In this review, we first provide a historical overview of how the widely accepted model of liver regeneration was established and then discuss some overlooked observations together with our recent findings. Finally, we describe the revised model and perspectives on liver regeneration research.

Fígado e luz. Uma combinação precisa, da mitologia à medicina

“…8,9,10 Na verdade, essas propriedades são as bases fundamentais da cirurgia hepática, ou seja, das ressecções hepáticas parciais e do transplante de fígado, que, ao crescer após um desafio, mantém sua vitalidade funcional e metabólica. Entretanto, nossos projetos de pesquisa têm procurado agentes que possam estimular o fígado a regenerar-se a limites além daqueles que ele naturalmente consegue, visando ampliar os limites da indicação do tratamento e melhorar os resultados terapêuticos.…”

“…Com a luz, podemos estimular a capacidade energética hepatocelular e o crescimento do fígado, avaliar e medir esse crescimento, podemos usá-la como diagnóstico e ainda, como fototerapia (figuras 1e 2). 1,5,6,7,10,[15][16][17][18] Conforme mostra a figura 3, foi possível estimular a regeneração hepática com a luz laser com todo o espectro de luz visível. 7 Recentemente, conseguimos demonstrar que através da espectroscopia de fluorescência a laser é possível detectarmos o ganho de massa hepática durante o processo de regeneração hepática.…”

“…A fotobioestimulação baseia-se no nível mais sutil de interação da luz com tecidos, em que o fóton transmite sua energia a um composto fotossensível. [4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17] Pressupõe-se que a luz laser conduza a alterações conformacionais na estrutura dos citocromos dos hepatócitos, de modo que haveria um incremento na produção de ATP, expressando um aumento no metabolismo energético de fí-gado de ratos hepatectomizados. 16,20 Foi demonstrado que a luz laser, tanto de alta quanto baixa potência, tem a capacidade de elevar o índice mitótico e função mitocondrial no remanescente hepático após ressecções parciais em ratos não cirróticos.…”

“…A perda tecidual rapidamente desencadeia o processo regenerativo até que o peso original seja recuperado. A constatação da resposta do fígado aos vários desafios, como as hepatites, as intoxicações, as ressecções hepáticas e o transplante de fíga-do, é mitológica [8][9][10][11][12] e levanta aspectos extremamente interessantes sobre a coerência do fígado em superar desafios e vencer obstáculos. Hesíodo relatou, em sua Teogônia, escrita no século VIII a.C., que Prometeu roubou o fogo escondido no Olimpo para entregá-lo aos homens.…”

Relevance of the plasma membrane calcium-ATPase in the homeostasis of calcium in the fetal liver

“…In mice, this process involves only hypertrophy, or hypertrophy and hyperplasia after 30% and 70% partial hepatectomy, respectively. 6 Also, the nuclei number does not change and ploidy slightly increases in regenerated liver after 30% hepatectomy; nevertheless, nuclei number decreases and ploidy increases after 70% hepatectomy. Interestingly, in fetal and adult stages, even while regenerating, the liver performs complex functions involving the intermediary metabolism of amino acids, lipids, and carbohydrates, as well as the detoxification of xenobiotics and bile secretion.…”