Tolerance to Propofol’s Sedative Effect in Mechanically Ventilated Rabbits

Abstract

Propofol is commonly used for the sedation of critically ill patients undergoing mechanical ventilation. These patients may develop tolerance during long-term administration. Here, we describe the development of tolerance to propofol's sedative effect in rabbits during prolonged mechanical ventilation. Six healthy male New Zealand White rabbits were endotracheally intubated and received propofol by continuous IV infusion to maintain sedation for 48 h. The propofol infusion rate (IR) was adjusted to maintain the desired level of sedation. Assessments of the sedation level were made every 30 min or earlier if there were signs of awakening. Propofol concentrations were measured in arterial plasma after every other IR adjustment, provided there was an adequate level of sedation, using high performance liquid chromatography, and calculations of systemic clearance rates were made. The mortality rate was 100% with a survival period of 30.8 +/- 6.0 h (mean +/- sd). The course of IR adjustments followed a 5-phase pattern: 1) steady IR (mean +/- sd duration; 1.2 +/- 0.6 h), 2) increasing IR (9.4 +/- 5.5 h), 3) steady high-IR (2.3 +/- 1.2 h), 4) decreasing IR (13.7 +/- 1.9 h), and 5) steady low-IR (5.0 +/- 2.7 h). The course of propofol concentrations during the experiment in relation to propofol IR followed a 3-phase pattern: 1) steady concentration with increasing IRs (6.0 +/- 2.7 h), 2) increasing concentrations with increasing IR (5.8 +/- 2.5 h), and 3) increasing concentrations with decreasing IR (18.8 +/- 3.3 h). Propofol systemic clearance rates were progressively increased for 6.0 +/- 2.7 h and then gradually decreased for 24.6 +/- 4.7 h. In conclusion, all rabbits developed tolerance to propofol's sedative effect within the first hours of administration related to changes to the drug's metabolic clearance.

Lipid metabolism disturbances and AMPK activation in prolonged propofol-sedated rabbits under mechanical ventilation

“…Histological examination revealed no inflammation of the heart, and immunohistochemistry revealed little TNF-α staining. These results demonstrated that the lipid solvent caused few catastrophic manifestations of PRIS, which is consistent with previous studies [16,21] .…”

Description and validation of isometric tetanic muscle force test in rabbits

“…34 To keep the animals anesthetized for long periods without changes in muscle physiology, we selected a previously described method that uses a continuous infusion of propofol. 32,35 To control respiratory acidosis generated by the spontaneous ventilation, the animals were intubated and mechanically ventilated. Respiratory rates were manually adjusted to keep pH and pCO 2 physiologic.…”

Mekanik Ventilatördeki Tavşanlarda Propofol İnfüzyonu İle Oluşan Metabolik ve Biokimyasal Değişikliklerde L-Karnitin Tedavisinin Etkileri

“…Ancak gruplar kendi içlerinde değerlendirildiklerinde; Grup S'de 8.-12. saat, Grup SK'de ise 6.-12. saatler arasın-da sevofluranın uygulanma yüzdesinin bazal değerlere göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi. Ypsilantis ve arkadaşlarının yaptığı ve uzamış sevofluran inhalasyonu ve propofol infüzyonlarının tavşanlar üze-rindeki etkilerinin incelendiği çalışmada da (17,29) bizim çalışmamızın sonuçlarına benzer olarak deney sırasında istenilen sedasyon seviyelerine ulaşabilmek için hayvanlara uygulanan sevofluran yüzdesinin arttırılması (%1'den %4'e) gerektiği tespit edilmiştir. Ancak bizim çalışmamızda istenilen sedasyon seviyesi ve BİS değerlerine ulaşabilmek için daha yüksek sevofluran yüzdelerine ihtiyaç duyulduğu dikkati çekmiştir.…”

“…Çalışmamızın sonuçlarına benzer olarak tavşanlarda propofolün sedatif etkisine karşı gelişen toleransın incelendiği bir çalışmada (29); istenilen sedasyon seviyesine ulaşa-bilmek için gerekli propofol infüzyon hızının zaman ile arttı-ğı belirtilmiştir. Yazarlar gruplardaki tüm hayvanlarda propofolün sedatif etkisine infüzyona başladıktan sonraki 1-2 saat içinde tolerans gelişerek sistemik klirens hızının arttığı-nı ve istenilen sedasyon seviyesinin sağlanabilmesi için uzun süre yüksek infüzyon hızlarına ihtiyaç olduğunu fakat daha sonra muhtemelen ilacın yağ dokusunda birikimine ve karaciğer metabolik etkinliğinin aşılmasına bağlı olarak ihtiyaç duyulan propofol dozlarının kademeli olarak azaldığını belirtmişlerdir.…”

“…Ypsilantis ve ark. 'nın yaptığı çalışmada (17,29) ise propofol grubunda LDH değerleri 12. ve 24. saatte bazal değerlere göre anlamlı olarak yükselmiş iken sevofluran grubunda bu artış görülmemiştir. Çalışmamızda miyoglobin değerlerinin Grup PK'de Grup P'e göre daha düşük olması ve LDH değerlerinin karnitin uygulanan gruplarda uygulanmayan gruplara göre daha düşük olması; karnitinin daha önce bahsettiğimiz yağ asidi metabolizması dolayısıyla kalp ve iskelet kası hücrelerindeki enerji metabolizması üzerine olan etkilerine bağlı ortaya çıkmış olabilir.…”