Vascular Calcification, Atherosclerosis and Bone Loss (Osteoporosis): New Pathophysiological Mechanisms and Future Perspectives for Pharmacological Therapy

Abstract

Vascular calcification or ectopic mineralization in blood vessels is an active, cell-regulated process, increasingly recognized as a general cardiovascular risk factor. Ectopic artery mineralization is frequently accompanied by decreased bone mineral density or disturbed bone turnover and development of the osteoporosis. The latest data support the correlation of osteoporosis and atherosclerosis, indicating the parallel progression of two tissue destruction processes with increased fatal and nonfatal coronary events, as well as a higher fracture risk. Patients with osteoporosis, have a higher risk of cardiovascular diseases than subjects with normal bone. Many proteins responsible for bone formation and resorption have been identified in the arterial wall. Vascular calcification includes mostly osteogenic and, to a lesser extent chondrogenic differentiation of osteoblasts and osteoclast-like cells. It has been shown that many of the regulators of bone formation and resorption some bone structural proteins, such as osteoprotegerin (OPG), receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) are also expressed in the atherosclerotic plaque. When RANKL binds to RANK, osteoclasts are activated and bone resorption occurs and processes of vascular calcification become also activated. OPG, protein homologue to receptor activator of nuclear factor-κB (RANK), can bind to RANKL, blocking the binding of RANKL to RANK, that results in inhibition of differentiation of preosteoclasts to mature osteoclasts, lower osteoclast capacity for resorption of bone mineral matrix, and development vascular calcification. The latest data supports that cathepsin K, a cysteine protease, can efficiently degrade type I and II collagen, both of which are major matrix components of the bone and atherosclerotic plaque. These findings further underscore the potential of cathepsin K as a target for novel molecules to treat osteoporosis and atherosclerosis. Thus, the discovery of the cytokine RANKL-RANK-OPG system and significant role of the cathepsin K in the process of bone remodeling, vascular calcification and atherosclerosis has made progress in understanding the mechanisms of disease development and possibly to develop new dual therapies. New therapies for osteoporosis and atherosclerosis that may potentially improve or augment existing treatments include the recently approved anti-receptor activator of NF-κB-ligand monoclonal antibody fms (denosumab) and the cathepsin K inhibitor odanacatib, presently in the late stage of clinical development.

What “new” factors should be considered when assessing cardiovascular risk?

“…В нескольких обзорных статьях подробно описаны возможные виды и механизмы кальцификации артерий, схожие с остеогенезом: остеобластная и остеокластная дифферен-цировка циркулирующих клеток и/или клеток артериальной стенки, формирование матриксных пузырьков, кристаллов гидроксиаппатита, участие в кальцификации артерий и костной ткани общих регуляторных субстанций и др. [35,42]. Общими ФР развития остеопороза и ССЗ являются возраст, курение, низкий уровень физической активности, менопауза, влияние симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, окислительный стресс, низкий уровень витамина Д и др.…”

Субклиническое Поражение Магистральных Артерий При Ревматоидном Артрите И Иммунологические Маркеры Метаболизма Костной Ткани

“…Сдвиг соотношения RANKL/ОПГ в сторону RANKL сопровождается прогрессированием костной деструкции и отражает особенности патофизиологических механизмов течения РА. Считают также, что высокий уровень sRANKL приводит к повышению соотношения RANKL/ОПГ, направляя гладкомышечные клетки сосудов по пути остеобластической дифференциации [1]. Надо при этом отметить, что в исследовании Lieb W. et al не было обнаружено достоверной связи между уровнем RANKL и КВЗ [18].…”

“…В дополнение надо отметить, что ОПГ оказывает модулирующие влияние на активность RANKL, который, в свою очередь, определяет вариабельность действия ОПГ и его деградацию [32]. Дисбаланс в соотношении RANKL/ОПГ вызывает развитие потери костной массы, ремоделирование костей, также эта система цитокинов вовлечена в процессы регуляции иммунной системы, формирование ремоделирования сосудов [1].…”

“…У пациентов с остеопорозом имеется более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем у лиц со здоровой костной тканью [31]. Исследования последних лет дают основание полагать о наличии корреляции между остеопорозом и атеросклерозом, как параллельно протекающих деструктивных процессах в двух тканях с развитием фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий [1] и повышением риска переломов костей. В пользу общности механизмов свидетельствует обнаружение в артериальной стенке ряда белков-регуляторов процессов костеобразования и костной резорбции.…”

“…Открытие системы RANK/RANKL/ОПГ революционизировали существующие ранее пред-ставления о патоморфозе остеопороза, остеокластогенеза, регуляции костной резорбции [1]. К настоящему времени известно, что лигандрецепторная система RANK/RANKL/ОПГ -ключевое звено гомеостаза костной ткани, непосредственно регулирующее дифференциацию остеокластов [6].…”