Terminal deletion of chromosome 4 (4q deletion syndrome) is a rare genetic condition that is characterized by a broad clinical spectrum and phenotypic variability. Diagnosis of the distinct condition can be identified by conventional chromosome analysis and small deletions by novel molecular cytogenetic methods such as microarray comparative genome hybridization (aCGH). Prenatal diagnosis is challenging; to date 10 cases have been described. We report a prenatally diagnosed case of de novo 4q deletion syndrome confirmed by conventional karyotyping and FISH due to an elevated combined risk for Down syndrome and prenatal ultrasound findings. aCGH validated the diagnosis and offered exact characterization of the disorder. Cytogenetic and microarray results described a 4q32.1qter terminal deletion of the fetus. Prenatal ultrasound detected multiple nonstructural findings (micrognathia, choroid plexus cysts, echogenic fetal bowel, short femur, and cardiac axis deviation). Pregnancy was terminated at 20 weeks. In addition to the index patient, we reviewed the 10 prenatally published cases of 4q deletion syndrome in the literature and compared these with our results. We summarize the patients' characteristics and prenatal clinical findings. Alterations of maternal serum biochemical factors, an elevated combined risk for trisomies, and distinct ultrasonographic findings can often be observed in cases of prenatal 4q deletion syndrome and may facilitate the otherwise difficult prenatal diagnosis.

Összefoglaló. Bevezetés és célkitűzés: A gyakori autoszomális trisomiák és a nemi kromoszómaeltérések a mikroszkóppal észlelhető kromoszóma-rendellenességek kb. 80–85%-át képviselik. A ritka kromoszóma-rendellenességek klinikai következménye jelentős, kimutatásukat a jelenlegi szűrővizsgálatok ugyan nem célozzák, de a teljes kromoszómaszerelvényt vizsgáló, nem invazív praenatalis tesztelés új lehetőséget nyitott a korai felismerésükre. Módszer: Retrospektív analízis (2014–2019) a mikroszkóppal kimutatható kromoszóma-rendellenességek eloszlására, a fetoplacentaris mozaikosság előfordulására, klinikai összefüggéseire a praenatalis vizsgálatok tükrében egy hazai tercier centrumban. Eredmények: 2504 invazív beavatkozást végeztünk és 200 kromoszómaeltérést mutattunk ki (8%), melyek közül újonnan kialakult, ritka rendellenesség 27 volt (13,5%). Ritka autoszomális trisomia 14, poliploidia 6, de novo szerkezeti kromoszómaeltérés 5, marker kromoszóma 2 esetben igazolódott. A fetoplacentaris mozaikosság aránya a gyakori/ritka kromoszómaeltérésekben 12,4%/77,8% volt (p = 0,001), 17/40 esetben lepényre korlátozódott. A gyakori trisomiákkal kóros tarkóredő-vastagság 58%-ban, major ultrahangeltérés 35%-ban társult, melyek jelentősen különböztek a ritka kromoszómaeltérésekben (11%, p = 0,006; 67%, p = 0,047). A ritka kromoszómaeltérések jellemző praenatalis major ultrahangeltérése a facialis dysmorphismus volt. A teljes kromoszómaszerelvényt vizsgáló praenatalis tesztelés a ritka kromoszómaeltérések 12 lepényi mozaikos esetében (44%) feltételezhetően álpozitív, 1 esetben (3,7%) álnegatív eredményt generált volna, miközben a ritka autoszomális trisomiák 2 esetében ultrahangeltérés nélkül is korán detektálta volna a ritka magzati kromoszómaeltérést (7,4%). Következtetés: A normális tarkóredő-vastagság esetén észlelt major ultrahangeltérések felhívhatják a figyelmet a döntően mozaikos ritka kromoszóma-rendellenességekre. A teljes kromoszómaszerelvényt vizsgáló, nem invazív szűrőteszt a korai diagnosztika alternatívája lehet, a mozaikosságból adódó álpozitív eredményekre azonban számítani kell. A fetoplacentaris mozaikosság ismerete fontos klinikai információt biztosít, mely befolyásolhatja a terhesség kimenetelét, a terhesség követésének módját. A pontos citogenetikai karakterizálás elengedhetetlen. Orv Hetil. 2021; 162(29): 1156–1165. Summary. Introduction and objective: To determine the prevalence of microscopically visible de novo atypical chromosomal aberrations and fetoplacental mosaicism in a prenatal tertial referral center, and to investigate the maternal and fetal characteristics in connection with genomewide non-invasive prenatal screening. Method: Retrospective cohort study from 2014 to 2019 of pregnancies with invasive genetic analysis. Results: In the cohort of 2504 cases, the proportion of CVS was 53.3%. We diagnosed 200 chromosomal aberrations (8%), including 13.5% of de novo rare chromosomal aberrations (14 rare autosomal trisomies, 6 polyploidies, 5 structural aberrations and 2 small supernumerary marker chromosomes). The rate of fetoplacental mosaicism was 12.4%/77.8% in common/atypical chromosomal aberrations (p = 0.001) and confined to placenta in 17/40 cases. Associated ultrasound abnormalities were abnormal nuchal translucency and major malformations in 58% and 35% with common trisomies and 11% (p = 0.006) and 67% (p = 0.047) with true mosaic cases of rare abnormalities, respectively. Major ultrasound malformation was facial dysmorphism with rare aberrations. Potential application of genomewide non-invasive prenatal test in atypical chromosomal aberrations presumably would have been false-positive in 12 cases (44%), false-negative in 1 case (3.7%), and would have early detected 2 cases of rare autosomal trisomies (7.4%) without ultrasound anomalies. Conclusion: Structural ultrasound malformations with normal nuchal translucency thickness may be indicative of rare chromosomal aberrations. Application of genomewide non-invasive prenatal test is an alternative of early diagnostic methods with a potential of discordant results due to mosaicism. Knowledge about the presence of fetoplacental mosaicism influences risk estimation and genetic counseling, detailed cytogenetic characterization is of utmost importance. Orv Hetil. 2021; 162(29): 1156–1165.

Invasive prenatal testing and conventional G-banding chromosome analysis have been considered to be the gold standard of fetal cytogenetic diagnosis. Standard karyotyping is, however, constrained by the limits of the resolution of using a microscope. The advantage of molecular karyotyping, array based methods is the evaluation of sub-microscopic copy number changes across the whole genome in a single analysis. The application of array comparative genome hybridization has greatly increased the detection of pathogenic chromosomal abnormalities in prenatal settings. Based on available data in the international literature of the last decade, the clinical utility of arrayCGH is the recognition of some 1–2% and 5–7% additional genetical information compared to metaphase karyotype alone in fetuses without ultrasound anomaly and in fetuses with ultrasonographically detected malformations, respectively. Thus arrayCGH improves the prenatal diagnosis of genetic abnormalities mainly in fetuses with structural sonographic findings. In the present paper we review the literature of chromosomal microarray and make a proposal for the application of the method in Hungarian prenatal genetical practice. Orv Hetil. 2019; 160(13): 484–493.

Bevezetés: Az aortaív magzati rendellenességei gyakran társulnak a szív és egyéb szervek eltéréseivel, kromoszómaaberrációkkal és a légcső/nyelőcső postpartum kompressziós tüneteivel. Célkitűzés: Tanulmányunk az aortaív-rendellenességek intrauterin kimutatását, a társuló malformációk, a genetikai eltérések és a megszületés utáni következmények vizsgálatát célozta. Módszer: Retrospektív kohorsztanulmány egy hazai tercier praenatalis centrumban, szülészeti és magzati kardiológiai ultrahangvizsgálattal 2016 és 2020 között igazolt aortaív-rendellenességekben. A genetikai vizsgálat kariotipizálással és fluoreszcens in situ hibridizációval történt. A születés utáni következményeket a megszületést követő 24 hónapig vizsgáltuk. Eredmények: Összesen 11 380 várandós nő vizsgálata során a magzati aortaív-eltérés prevalenciája 0,25% volt. A 28 igazolt jobb oldali aortaív-esetből 27 esetben genetikai vizsgálat is történt. A magzati ultrahangvizsgálat során jobb oldali V jel 4 magzatnál, a többi esetben pedig U jel volt látható, melyből 4 esetben teljes kettős aortaív igazolódott. A jobb oldali aortaív 18 esetben (67%) volt izolált. A társult rendellenesség 3 esetben cardialis, 7 esetben extracardialis volt. A leggyakoribb szíveltérés a Fallot-tetralógia (2/27), a leggyakoribb extracardialis eltérés a thymushypoplasia, az arteria (a.) umbilicalis singularis és az a. subclavia eltérései voltak. DiGeorge-szindrómát 1 esetben (3,7%) igazoltunk. A jobb oldali V-jel-esetek 75%-a conotruncalis szívrendellenességgel társult. A terhesség kimenetele és a postpartum következmények 24 esetben (89%) voltak ismertek. A postnatalis diagnózis 2 esetben tért el a praenatalistól, a diagnózis konkordanciája 93% volt. Az izolált esetek 17/18 terhességben élve születéssel végződtek. Születés utáni kompressziós tünet 9 esetben (42,9%) alakult ki vascularis ring miatt, 6 gyermeknél (28,6%) műtétre is szükség volt. Következtetés: A magzati aortaív-betegségek multidiszciplináris kórképek, melyek megfelelő ultrahangvizsgálati módszerek alkalmazásával méhen belül felismerhetők. A társuló szervi rendellenességek miatt alapos szülészeti és kardiológiai magzati ultrahangvizsgálat javasolt, a genetikai betegségek miatt invazív beavatkozás és a megszületés után speciális követés indokolt. Orv Hetil. 2023; 164(28): 1111–1120.

Background. Small supernumerary marker chromosome (sSMC) is a challenge in prenatal diagnosis. Its’ presence is associated with advanced maternal age and distinct ultrasound findings, prediction of postnatal clinical consequences and prenatal counselling is difficult. Exact characterization of an sSMC is augmented by the application of novel molecular methods such as fluorescent in situ hybridization (FISH) and array comparative genome hybridization (aCGH). Case presentation. Chorion villous sampling of a fetus of a 42-year old secundipara was carried out due to advanced maternal age and the conventional banding cytogenetic examination revealed a mosaic sSMC. Detailed prenatal ultrasound scan showed no fetal malformations. The karyotype from confirmatory amniocentesis was 47,XY,+mar[45]/46,XY. The level of mosaicism was 70% from chorionic villus and amnion cells as well. By using FISH and SNP based aCGH the exact origin of the marker was described and the final prenatal karyotype was determined as 47,XY,+mar[70].arr[GRCh38]16p11.2p11.1(31699804_35989873)x3dn/46,XY[30]. The increase in DNA dosage was 4,29 Mb affecting 20 genes with two OMIM ones (ZNF267 and TP53TG3), the SNP analysis excluded the possibility of uniparental disomy (UPD) of the chromosome. The application of the molecular cytogenetic methods allowed us the differentiate the mosaic marker chromosome from the known 16p11.2 duplication syndrome in close neighboring that is connected to developmental delay and autism spectrum disorder. The present case was identified as a harmless de novo euchromatic variant (EV) of the short arm of chromosome 16. Postnatal karyotyping from neonatal peripheral blood confirmed the presence of the marker. FISH analysis with probe D16Z2 on cultured lymphocyte and buccal smear samples revealed a 64% and 45% mosaic state of the sSMC, respectively. The precise karyotype was finally defined as 47,XY,+min(16)(:16p11.2->p11.1:)dn[64]/46,XY. Conclusions. Novel microarray methods combined with molecular cytogenetic analysis is particularly effective in the rapid and accurate diagnosis of sSMCs, especially in a prenatal situation when the exact characterization of a genomic imbalance is of utmost importance. Precise diagnosis facilitates proper genetic counseling, allows informed decision making and helps avoiding unnecessary pregnancy termination.