1,4-Diazepane-2,5-diones as novel inhibitors of LFA-1

Abstract

1,4-Diazepane-2,5-diones (2) are found to be a new class of potent LFA-1 inhibitors. The synthesis, structure, and biological evaluation of these 1,4-diazepine-2,5-diones and related derivatives are described.

Regulation of dextran sodium sulfate induced colitis by leukocyte beta 2 integrins

“…Importantly, the anti-CD11a blocking antibody Efalizumab is currently approved for the treatment of psoriasis with several other novel small molecule CD11a antagonists currently under development. [64][65][66][67][68] Our findings together with previous reports of CD11a and CD18 expression in human IBD specimens suggest that targeting of these molecules may provide another therapeutic treatment for IBD.…”

Integrins as therapeutic targets: lessons and opportunities

“…has been co-crystalized with a number of small molecule inhibitors 131,[140][141][142][143][144][145] identifying the first model of true allosteric inhibition of an α-I domain (FIG. 5b).…”

“…Crystallographic studies have demonstrated that the small molecules bind to a pocket in contact with the α7 helix on the opposite side of the molecule from the MIDAS domain [140][141][142][143][144][145] . This region has been previously shown to be important for ligand binding and receptor function [146][147] .…”

Identifizierung und Strukturbestimmung eines niedermolekularen Aktivators der LFA‐1/ICAM‐1‐Bindung

“…Die Bindungsachse zwischen LFA-1 und ICAM-1 wurde aus diesem Grund bereits früher als mçglicher Ansatzpunkt für die Medikamententwicklung beschrieben. [4][5][6][7] Allerdings stellt die Konformationsänderung von niedrig affinen zu hochaffinen Zuständen, die mit der Bindung von LFA-1 an ICAM-1 einhergeht, eine erhebliche Hürde für die Konstruktion von LFA-1-Inhibitoren dar. [8,9] Obwohl die Inhibierung von Protein-Protein-Interaktionen (PPIs) mittels kleiner Moleküle lange Zeit als die ultimative Herausforderung in der Wirkstoffentwicklung galt, wurden nur sehr wenige Beispiele für solche PPI-Inhibitoren beschrieben.…”

“…Auch konnte die durch 1 induzierte Affinitätssteigerung von LFA-1 zu ICAM-1 durch die Zugabe des bekannten LFA-1-Inhibitors AAQ552, der in die Mevinolin-Bindungstasche der I-Domäne bindet, komplett aufgehoben werden (Abbildung 3 B). [6] Zusätzlich zu dieser Fähigkeit, die Bindung von ICAM-1 an aktivierte T-Zellen auszulçsen, verstärkte 1 auch die Aggregation von T-Zellen, einen Prozess, der wiederum von der Interaktion zwischen LFA-1 und ICAM-1 abhängt (Abbildung 3 C). [26,27] Die dosisabhängige Induktion der TZellen-Aggregation konnte durch einen monoklonalen Antikçrper gegen LFA-1 vollständig blockiert werden (Abbildung 3 D).…”