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Liu, J. H.; Márquez, Cristina D.; Weintraub, Susan T.; Smith, Philip C.

doi:10.1023/a:1011995408539

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“…Covalent binding of acyl glucuronides to proteins is considered an initiating event for the organ toxicity of drugs containing a carboxylic acid group and has been linked with small intestinal ulceration [129]. LC in combination of ESI tandem mass spectrometry has been employed to the analysis of these conjugates providing high sensitivity and high selectivity of detection [130][131][132][133][134].…”

Section: Mass Spectrometry In Studies Of Mecha-nistic Toxicitymentioning

confidence: 99%

High Performance Liquid Chromatography/Atmospheric Pressure Ionization/Tandem Mass Spectrometry (HPLC/API/MS/MS) in Drug Metabolism and Toxicology

Kamel¹,

Prakash²

2006

CDM

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Studies of the metabolic fate of drugs and other xenobiotics in living systems may be divided into three broad areas: (1) elucidation of biotransformation pathways through identification of circulatory and excretory metabolites (qualitative studies); (2) determination of pharmacokinetics of the parent drug and/or its primary metabolites (quantitative studies); and (3) identification of chemically-reactive metabolites, which play a key role as mediators of drug-induced toxicities (mechanistic studies). Mass spectrometry has been regarded as one of the most important analytical tools in studies of drug metabolism, pharmacokinetics and biochemical toxicology. With the commercial introduction of new ionization methods such as those based on atmospheric pressure ionization (API) techniques and the combination of liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), it has now become a truly indispensable technique in pharmaceutical research. Triple stage quadrupole and ion trap mass spectrometers are presently used for this purpose, because of their sensitivity and selectivity. API-TOF mass spectrometry has also been very attractive due to its enhanced full-scan sensitivity, scan speed, improved resolution and ability to measure the accurate masses for protonated molecules and fragment ions. This review aims to survey the utility of mass spectrometry in drug metabolism and toxicology and to highlight novel applications and future trends in this field.

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Section: Mass Spectrometry In Studies Of Mecha-nistic Toxicitymentioning

confidence: 99%

High Performance Liquid Chromatography/Atmospheric Pressure Ionization/Tandem Mass Spectrometry (HPLC/API/MS/MS) in Drug Metabolism and Toxicology

Kamel¹,

Prakash²

2006

CDM

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“…AGs are intrinsically reactive species that can undergo intramolecular rearrangement, including reversible acyl migration and anomerization of the isomers. − AGs can also modify proteins by acylation (with a loss of the glucuronic acid moiety) and by glycation (with the open-chain isomer form retaining the glucuronic acid moiety) (Figure ). − It has been proposed that covalent binding of AGs to proteins by nonsteroidal anti-inflammatory drugs (e.g., tolmetin, zomepirac, and diclofenac) is associated with adverse drug reactions such as hepatotoxicity and anaphylactic reactions. − However, not all AGs cause such adverse drug reactions, and the exact mechanisms underlying these reactions remain unclear. The assessment of potential toxicity of AGs during drug development has become increasingly important, as recognized by the U.S. Food and Drug Administration…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Quantitative Evaluation of Reactivity and Toxicity of Acyl Glucuronides by [³⁵S]Cysteine Trapping

Harada

Toyoda

Abe

et al. 2019

Chem. Res. Toxicol.

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Acyl glucuronides (AGs) are reactive metabolites of carboxylic acid-containing drugs, which are associated with idiosyncratic toxicity (IDT) such as anaphylaxis, drug-induced liver injury, and so on. In this study, we developed a new in vitro approach for the quantitative assessment of the reactivity of AGs and their toxicity risk. Thirteen test drugs were incubated with human liver microsomes and uridine 5′-diphospho-glucuronic acid in the presence of cysteine (Cys) as a trapping agent. Both acylation and glycation Cys adducts formed from the AGs of the test drugs and were analyzed by ultraperformance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry. Acylation Cys adduct formation can closely reflect the reactivity of AGs to predict their IDT risk. Subsequently, we performed a quantitative trapping assay using radiometric analysis, with [35S]-labeled Cys ([35S]Cys) as the trapping agent, and the results showed that the test drugs associated with IDT resulted in a high product formation of [35S]Cys adducts. In conclusion, this approach can be used for the easy and quantitative evaluation of the reactivity of AGs without the need for authentic AG standards and to screen the potential IDT of new chemical entities during the early drug discovery phase.

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Organische Reaktionen in Mikrotröpfchen: Analyse von Reaktionsbeschleunigungen durch Massenspektrometrie

2016

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Michael Gross zum 75. Geburtstag gewidmet Ambiente Ionisation ·Massenspektrometrie ·Mikrotrçpfchen ·R eaktionskinetik ·Spray-Ionisation EinführungDie Massenspektrometrie (MS) gewinnt aufgrund ihrer Einsatzmçglichkeiten bei der strukturellen Charakterisierung und ihrer hohen Spezifität, Empfindlichkeit und Geschwindigkeit zunehmend an Interesse. [1] Mittels MS kçnnen Reaktionsverlauf und Kinetik verfolgt, Katalysatoren einem Screening unterzogen [2] und Reaktionsmechanismen durch das Abfangen reaktiver Zwischenprodukte erhellt werden. [3] Besondere Erfolge wurden unter Anwendung der Elektrospray-Ionisation (ESI) und ihrer Va rianten erzielt. [4] Unter Zugriff auf Echtzeit-Strukturdaten haben MS-Untersuchungen komplexer Reaktionssysteme wie metallorganische Reaktionen [3a,n, 5] und Mehrkomponentenreaktionen [6] bisher unbekannte Reaktionswege und mechanistische Details aufgedeckt. So wurde beispielsweise die Hantzsch-Reaktion in Bulklçsung mittels ESI-MS verfolgt, um die Reaktionszwischenprodukte zu identifizieren [6a,7] und um zu zeigen, dass die Synthese von symmetrischen 1,4-Dihydropyridinen (DHPs) bei vier Mçglichkeiten überwiegend dem Diketon-Reaktionsweg folgt. [6b] Diese Informationen wurden mittels ESI-MS durch Versprühen einer Fahne geladener Tr çpfchen eines aliquoten Te ils des Bulkreaktionsgemischs bei Atmosphärendruck erhalten. Unter den in dieser Studie angewendeten Bedingungen wurden die Tr çpfchen schnell in den beheizten Einlass eines Massenspektrometers hineingezogen, wo sie rasch desolvatisiert wurden und ionisierte Komponenten freisetzten, die fürd ie Reaktion im Bulkmedium charakteristisch waren. Interessanterweise wurde bei geänderten Reaktionsbedingungen eine beschleunigte Version der Hantzsch-Reaktion in den im Verlauf der Elektrospray-Ionisation gebildeten Tr çpfchen beobachtet. [8] Durch Mischen der Reagentien und anschließende systematische Vergrçßerung des Abstandes zwischen dem ESI-Emitter und dem Einlass des Massenspektrometers wurde die fürd ie Desolvatisierung der geladenen Mikrotrçpfchen in Luft verfügbare Zeit verlängert, und die mittels MS bei kurzen Abständen verfolgten ionisierten Reagentien wurden wiederum durch Reaktionszwischenprodukte und schließlich durch das Endprodukt abgelçst (Abbildung 1). All diese Die bemerkenswerte Entdeckung,d ass eine Reaktionsbeschleunigung in Lçsungen mit begrenztem Volumen erfolgt, wirft ein augenscheinliches Rätsel auf.Durch Spray-Ionisation gebildete Mikrotrçpfchen kçnnen genutzt werden, um den Verlauf von Reaktionen in der Bulkphase zu verfolgen und außerdem Reaktionen zwischen den Reagentien in solcheiner Reaktion zu beschleunigen. In diesem Kurzaufsatz werden Beschleunigungsphänomene in Trçpfchen und dünnen Filmen vorgestellt und moderne Methoden, die zur Untersuchung beschleunigter Reaktionen in Lçsungen mit begrenztem Volumen und großer Oberfläche angewendet werden, zusammengefasst. Bedingungen, die entweder eine einfache Verfolgung oder eine Beschleunigung bestimmen, werden beim Auftreten von diskontinuierlicher und vollständiger Desol...

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High Performance Liquid Chromatography/Atmospheric Pressure Ionization/Tandem Mass Spectrometry (HPLC/API/MS/MS) in Drug Metabolism and Toxicology

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Quantitative Evaluation of Reactivity and Toxicity of Acyl Glucuronides by [³⁵S]Cysteine Trapping

Organische Reaktionen in Mikrotröpfchen: Analyse von Reaktionsbeschleunigungen durch Massenspektrometrie

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High Performance Liquid Chromatography/Atmospheric Pressure Ionization/Tandem Mass Spectrometry (HPLC/API/MS/MS) in Drug Metabolism and Toxicology

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Quantitative Evaluation of Reactivity and Toxicity of Acyl Glucuronides by [35S]Cysteine Trapping

Organische Reaktionen in Mikrotröpfchen: Analyse von Reaktionsbeschleunigungen durch Massenspektrometrie

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