A Biomimetically Inspired Synthesis of the Dehydropiperidine Domain of Thiostrepton We thank Drs. D. H. Huang and L. Pasternack, G. Suizdak, and R. Chadja for NMR spectroscopic, mass spectrometric, and X-ray crystallographic assistance, respectively. Financial support for this work was provided by The Skaggs Institute for Chemical Biology, the National Institutes of Health (USA), fellowships from The Academy of Finland (M.N.), The Skaggs Institute for Research (M.Z.), and Bayer AG (S.B.), and grants from A

Abstract

Diels‐Alder für den Kern: Zur Dimerisierung des Azadiens 1 wurde als Schlüsselschritt eine Hetero‐Diels‐Alder‐Reaktion eingesetzt. Mit dem Produkt 2 ist der Dehydropiperidin‐Kern des Antibiotikums Thiostrepton hergestellt.

Total Synthesis of Thiostrepton, Part 1: Construction of the Dehydropiperidine/Thiazoline‐Containing Macrocycle

“…Scheme outlines the chemical steps by which subtarget 7 was reached. Thus, as previously reported,6b treatment of thiazolidine 9 with silver carbonate in the presence of DBU (1,8‐diazabicyclo[5.4.0]undec‐7‐ene) and benzylamine generated fleeting azadiene 8 , whose spontaneous hetero‐Diels–Alder dimerization (see TS‐8 ) afforded, upon aminolysis, the dehydropiperidine core primary amine 10 as a 1:1 mixture with its chromatographically inseparable 5 S ,6 R diastereomer 10′ 6b. Capturing the free amino group of these dehydropiperidine intermediates as amides with carboxy‐activated alanine derivatives proved to be a thorny synthetic problem, as these substrates were susceptible to an apparent imine contraction facilitated by the neighboring amine function (see 11 , Scheme ).…”

“…Retrosynthetic cleavage of macrocycle 3 at the two indicated peptide bonds (note the flexibility of macrolactamization site) led to azido thiazoline derivative 6 and dehydropiperidine core 7 (Scheme ). Finally, disassembly of 7 through a hetero‐Diels–Alder‐type dimerization led to heterodiene 8 , which was previously demonstrated in our laboratories6b to be a fleeting but viable precursor to the desired dehydropiperidine scaffold in a manner not so dissimilar to that proposed to be preferred by nature 8…”

“…The first task was to prepare the dehydropiperidine building block 7 , an objective that turned out to be a considerable challenge, despite our early success in securing the free primary amine of the dehydropiperidine core 10 6b. Scheme outlines the chemical steps by which subtarget 7 was reached.…”

Von Aminosäuren zu Heteroarenen – Thiopeptid‐Antibiotika als heterocyclische Peptide aus der Natur

“…2001 machten wir uns an die Verifizierung dieses Synthesevorschlags; allerdings hatten sich auch Nicolaou und seine Mitarbeiter von der Bycroft‐Gowland‐Floss‐Hypothese inspirieren lassen und veröffentlichten bereits zwei Monate vor uns ihre Arbeit. Die Nicolaou‐Strategie umfasst die Synthese eines 2‐Azadiens und seine Dimerisierung durch eine Hetero‐Diels‐Alder‐Reaktion zu einem Tetrahydropyridin, das zur weiteren Modifizierung in Richtung Thiostrepton geeignet ist 86. 87 Dazu wurden zwei Thiazolbausteine 104 und 105 nach Standardmethoden aus Cystein bzw.…”

“…Unter ursprünglich von Öhler und Schmidt entwickelten Bedingungen in Form einer Umsetzung mit Silbercarbonat und DBU88 wurde das 2‐Azadien 107 hergestellt, das spontan in einer Diels‐Alder‐Reaktion zum Tetrahydropyridin 108 dimerisierte. Durch Hydrolyse wurde das überflüssige Thiazol entfernt und so außer dem wiedergewinnbaren Thiazol‐4‐carbaldehyd 105 das Tetrahydropyridin 109 als Diastereomerengemisch erhalten 86. 87 Wird zu Beginn ein nucleophiles Amin (Benzylamin) zugegeben, setzt das Iminzwischenprodukt 108 gleich das gewünschte Amin 109 frei, wodurch schädliche Nebenreaktionen vermieden werden.…”