A common mechanism of action for three mood-stabilizing drugs

Abstract

Lithium, carbamazepine and valproic acid are effective mood-stabilizing treatments for bipolar affective disorder. The molecular mechanisms underlying the actions of these drugs and the illness itself are unknown. Berridge and colleagues suggested that inositol depletion may be the way that lithium works in bipolar affective disorder, but others have suggested that glycogen synthase kinase (GSK3) may be the relevant target. The action of valproic acid has been linked to both inositol depletion and to inhibition of histone deacetylase (HDAC). We show here that all three drugs inhibit the collapse of sensory neuron growth cones and increase growth cone area. These effects do not depend on GSK3 or HDAC inhibition. Inositol, however, reverses the effects of the drugs on growth cones, thus implicating inositol depletion in their action. Moreover, the development of Dictyostelium is sensitive to lithium and to valproic acid, but resistance to both is conferred by deletion of the gene that codes for prolyl oligopeptidase, which also regulates inositol metabolism. Inhibitors of prolyl oligopeptidase reverse the effects of all three drugs on sensory neuron growth cone area and collapse. These results suggest a molecular basis for both bipolar affective disorder and its treatment.

Lithium- and Valproate-Induced Alterations in Circadian Locomotor Behavior in Drosophila

“…Harwood and co-workers have extended this strategy to include carbamazepine and have shown in cell cultures that all three mood stabilizers inhibit the collapse of growth cones and increase growth cone area. This likely happens independently of GSK-3b or histone deacylase inhibition but is possibly dependent on inositol depletion (Williams et al, 2002). We have extended the above cellular and molecular studies by testing valproate effects on circadian rhythms and shown that, similar to lithium, valproate lengthens the circadian period and the rate of arrhythmicity albeit with smaller effect size.…”

Chronic Lithium Salt Treatment Reduces CRE/CREB-Directed Gene Transcription and Reverses Its Upregulation by Chronic Psychosocial Stress in Transgenic Reporter Gene Mice

“…Among those, inhibition of the inositol monophosphatase was suggested to be a common mechanism of action of three mood stabilizers (Williams et al, 2002). Inhibition of the inositol monophosphatase has been shown to increase inositol monophosphates and to decrease myoinositol concentrations in rat brain (O'Donnell et al, 2000), although in humans, this effect has not consistently been observed (Silverstone et al, 2005).…”

Vers de nouvelles cibles thérapeutiques pour les psychoses maniaco-dépressives?

“…Par ailleurs, les inhibiteurs sélectifs de la POP exercent des actions pro-mnésiques et anti-amné-siques chez les primates et chez l'homme [11,12] Li + POP troubles de la mémoire [13]. [6]. Ces données constituent la pierre angulaire de leur étude puisqu'elles démontrent qu'en dépit de leurs multiples actions intracellulaires, les trois thymorégulateurs exercent un effet commun sur la croissance neuritique.…”

“…Ces données constituent la pierre angulaire de leur étude puisqu'elles démontrent qu'en dépit de leurs multiples actions intracellulaires, les trois thymorégulateurs exercent un effet commun sur la croissance neuritique. L'ajout d'inositol au milieu de culture abolit les effets du lithium, de l'acide valproïque et de la carbamazépine sur le nombre et la taille des cônes de croissance, révélant pour la première fois que le cycle des phospho-inositides est la cible commune des thymorégulateurs chez les mammifères [6]. Ces travaux soulignent donc toute la pertinence des stratégies thérapeutiques visant à moduler le métabolisme des phosphatidyl inositols pour le traitement des psychoses maniaco-dépressives.…”

“…Ces travaux soulignent donc toute la pertinence des stratégies thérapeutiques visant à moduler le métabolisme des phosphatidyl inositols pour le traitement des psychoses maniaco-dépressives. Les chercheurs londoniens ont également observé que l'application d'inhibiteurs sélectifs de la POP abolit l'effet commun du lithium, de l'acide valproïque et de la carbamazépine sur la croissance neuritique des neurones sensoriels de rat, c'est-à-dire sur le nombre de cônes de croissance rétractés, ainsi que sur leur surface moyenne [6]. Ces résultats confortent l'hypothèse selon laquelle la POP est impliquée dans le mécanisme d'action des thymorégulateurs.…”