A Familial Alzheimer's Disease Locus on Chromosome 1

Levy‐Lahad, Ephrat; Wijsman, Ellen M.; Nemens, Ellen; Anderson, Leojean; Goddard, Katrina A.B.; Weber, James L.; Bird, Thomas D.; Schellenberg, Gerard D.

doi:10.1126/science.7638621

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“…The ethiology of AD is complex with involvement of genetic and environmental factors. Three relatively rare genes associated with early onset AD have been identified: the amyloid precursor protein gene (APP), the presenilin 1 gene (PS1) and the presenilin 2 gene (PS2), chromosomes 21, 14 and 1, [1][2][3][4] respectively.…”

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The short variant of the polymorphism within the promoter region of the serotonin transporter gene is a risk factor for late onset Alzheimer's disease

et al. 1998

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We analyzed a deletion/insertion polymorphism within the promoter region of the serotonin transporter gene (5-HTTPLR) in 81 patients with late onset Alzheimer's (AD) disease (mean age 70.02 ± 8.13 years). Control groups included 81 normal subjects with comparable age (mean age 75.6 ± 10.2) and 82 younger normal subjects (mean age 37.4 ± 9.1). Statistical analysis showed a significant difference in the genotype and gene frequencies between the AD group and normal controls ( 2 = 9.021; 2 d.f. and 2 = 5.59, 1 d.f., respectively, PϽ0.05) due to the higher frequency of the L allele and the lower frequency of the s allele in controls than among AD patients. However, no differences were found in the genotype frequencies in older as compared to younger normal control groups ( 2 = 0.337, 2 d.f. and PϾ0.05). The present study confirms, in a different population, that the short variant of the 5-HTTPLR polymorphism may be a risk factor for late onset AD.

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The short variant of the polymorphism within the promoter region of the serotonin transporter gene is a risk factor for late onset Alzheimer's disease

et al. 1998

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“…Two of these loci encode related multipass transmembrane proteins, presenilins 1 and 2 (PS1 and PS2). Mutations in the genes encoding PS1 and PS2 loci are dominant and fully penetrant for early onset Alzheimer disease (2)(3)(4). The presenilins are ubiquitously expressed (3,4) and found in conjunction with intracellular membranes (5).…”

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HOP-1, a Caenorhabditis elegans presenilin, appears to be functionally redundant with SEL-12 presenilin and to facilitate LIN-12 and GLP-1 signaling

Greenwald

1997

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

155

127

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Mutant presenilins have been found to cause Alzheimer disease. Here, we describe the identification and characterization of HOP-1, a Caenorhabditis elegans presenilin that displays much more lower sequence identity with human presenilins than does the other C. elegans presenilin, SEL-12. Despite considerable divergence, HOP-1 appears to be a bona fide presenilin, because HOP-1 can rescue the egg-laying defect caused by mutations in sel-12 when hop-1 is expressed under the control of sel-12 regulatory sequences. HOP-1 also has the essential topological characteristics of the other presenilins. Reducing hop-1 activity in a sel-12 mutant background causes synthetic lethality and terminal phenotypes associated with reducing the function of the C. elegans lin-12 and glp-1 genes. These observations suggest that hop-1 is functionally redundant with sel-12 and underscore the intimate connection between presenilin activity and LIN-12͞ Notch activity inferred from genetic studies in C. elegans and mammals.Genetic linkage studies have identified a number of loci associated with familial Alzheimer disease (1). Two of these loci encode related multipass transmembrane proteins, presenilins 1 and 2 (PS1 and PS2). Mutations in the genes encoding PS1 and PS2 loci are dominant and fully penetrant for early onset Alzheimer disease (2-4). The presenilins are ubiquitously expressed (3, 4) and found in conjunction with intracellular membranes (5). However, the normal role of presenilins, and the mechanism by which mutant presenilins cause Alzheimer disease, are not known.Genetic studies in simple organisms offer a powerful approach to understanding the normal role of presenilins. The Caenorhabditis elegans sel-12 gene encodes a protein that displays about 50% amino acid sequence identity to PS1 and PS2 (6). Genetic analysis established that reducing or eliminating sel-12 activity causes an egg-laying defective (Egl) phenotype, and that sel-12 activity facilitates the activity of LIN-12 and GLP-1, two receptors of the LIN-12͞Notch family (6). SEL-12 appears to be a bona fide presenilin, because human PS1 and PS2 can rescue the Egl phenotype of a sel-12 mutant (7). Furthermore, the membrane topology of SEL-12 and PS1 appears to be similar (8-10). In addition to the functional and structural similarities, expression studies indicate that SEL-12 and human presenilins are expressed throughout development in many different cell types (3, 4, 7).We have identified another candidate C. elegans presenilin based on predicted amino acid sequence by searching the genomic sequence database (11,12). Here, we show that this gene, which we have named hop-1 (hop ϭ homolog of presenilin), encodes a functional presenilin, by demonstrating that HOP-1 can rescue the egg-laying defect of a sel-12 mutant. We also show that HOP-1 has characteristic features of presenilin membrane topology. Finally, we show that reducing hop-1 activity in a sel-12 mutant background results in novel phenotypes, suggesting that hop-1 and sel-12 are functionally redundant.

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“…A patogenicidade das mutações do gene S182 foram confirmadas em famílias de diferentes etnicidades com DA familiar 63,64 . Em agosto de 1995, um novo gene (STM2) foi identificado no cromossomo 1 65,66 , e a seqüência de aminoácidos prevista para o STM2 é semelhante àquela descrita para o S182 67 . Esses genes parecem determinar a produção de uma proteína transmembranal que cruza a membrana em sete regiões distintas e que pode estar associada a um aumento na deposição de ß-amilóide 68 .…”

Section: Adendounclassified

Biologia molecular da doença de Alzheimer: uma luz no fim do túnel?

Op¹

1997

Rev. Assoc. Med. Bras.

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que se seguiram, sua memória deteriorou rapidamente e ela passou a apresentar parafasias, apraxia e desorientação espacial. A paciente faleceu quatro anos e meio após o início dos sintomas. O exame anatomopatológico revelou um cérebro claramente atrofiado e, microscopicamente, a presença de fusos neurofibrilares, placas senis e perda neuronal.Os achados de Alzheimer 6,7 serviram como base para a investigação de três grandes áreas: 1) quadro clínico e progressão dos sintomas; 2) anatomopatologia; e 3) correlação entre o quadro clínico e a patologia cerebral. Apesar do evidente avanço de nosso conhecimento nessas áreas [8][9][10][11] , a questão fundamental sobre a doença de Alzheimer ainda permanece sem resposta: Qual é a origem dos fusos neurofibrilares e das placas senis? Essa pergunta começou a ser respondida, de forma mais concreta, nos últimos anos, quando importantes avanços metodológicos e tecnológicos permitiram a abertura de uma nova área de pesquisa da doença: a Biologia Molecular.A presença de fusos neurofibrilares é considerada fundamental para o desenvolvimento da DA, e sua concentração e distribuição têm sido consistentemente correlacionadas com a gravidade da demên-cia 12 . Sabe-se, hoje, que os fusos neurofibrilares são predominantemente formados por acumulações de pares de filamentos espiralados (PHF), e que a proteína associada a microtúbulos -tau -é um de seus componentes fundamentais 13 . A tau é uma proteína que promove a polimerização de tubulina in vitro e agregação de microtúbulos in vivo 14 . É interessante notar que a tau associada aos PHF é anormalmente fosforilada 13 . Além disso, existem evidências sugerindo que a tau fosforilada é menos capaz de polimerizar tubulina, e, ao invés, agrega-se na forma de PHF 15 , o que a torna altamente insolúvel 16 . Como conseqüência, ocorre uma ruptura do citoesqueleto celular que leva, inicialmente, a uma disfunção e, posteriormente, à morte neuronal 16 . Durante os últimos anos, identificaram-se várias regiões da tau que podem, potencialmente, sofrer fosforilação anormal. Além disso, algumas das "cinases" envolvidas nesse processo foram descobertas (e.g., MAP e GSK-3 17,18 ). Entretanto, o processo que leva à fosforilação anormal da tau permanece desconhecido, apesar de existirem indícios sugerindo que a deposição de INTRODUÇÃOEm 1988, as Nações Unidas estimaram que a população mundial era de 5,1 bilhão de pessoas. Destas, 1,2 bilhão habitavam em países desenvolvidos (Europa, Estados Unidos, Canadá, Japão, Austrália, Nova Zelândia e antiga União Soviética), enquanto os demais 3,9 bilhões viviam em países em desenvolvimento 1 . Indivíduos acima de 60 anos de idade representavam 9% do total, 16% daqueles vivendo em países desenvolvidos e 7% em nações do 3 o mundo. Essa diferença proporcional deveu-se, basicamente, a dois fatores: maior taxa de natalidade de países em desenvolvimento (31/1.000/ano), quando comparada à de países desenvolvidos (15/1.000/ano), e uma expectativa de vida ao nascimento de apenas 60 anos em nações menos desenvolvidas, compar...

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A Familial Alzheimer's Disease Locus on Chromosome 1

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The short variant of the polymorphism within the promoter region of the serotonin transporter gene is a risk factor for late onset Alzheimer's disease

The short variant of the polymorphism within the promoter region of the serotonin transporter gene is a risk factor for late onset Alzheimer's disease

HOP-1, a Caenorhabditis elegans presenilin, appears to be functionally redundant with SEL-12 presenilin and to facilitate LIN-12 and GLP-1 signaling

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