A modular lead-oriented synthesis of diverse piperazine, 1,4-diazepane and 1,5-diazocane scaffolds

Abstract

A modular synthetic approach is described in which combinations of cyclic sulfamidate and hydroxy sulfonamide building blocks may be converted into piperazine, 1,4-diazepine and 1,5-diazocane scaffolds.

Gerüstdiversitätsbasierte Synthese und ihre Anwendung bei der Sonden‐ und Wirkstoffsuche

“…Nelson et al,d ie bereits einen an Leitstrukturen orientierten Ansatz zur Synthese von Molekülen mit wirkstoffähnlichen Moleküleigenschaften entwickelt hatten, [20] erweiterten ihre Vorgehensweise auf eine kurze Synthese von Gerüsten, die diversen Leitstrukturen ähneln, indem sie substituierte chirale Amine 110 als gemeinsame Substrate für verschiedene Cyclisierungsreaktionen nutzten, die zu einer Vielzahl unterschiedlicher Heterocyclen führten (Schema 10). Mit dem Ziel, diverse dreidimensionale Gerüste mit zahlreichen sp 3 -Zentren zu synthetisieren, entwarfen Stockman et al eine bidirektionale Methode unter Verwendung eines symmetrischen linearen "Seil-ähnlichen" Ketodienolats,d as für den Aufbau von zwçlf naturstoffähnlichen Gerüsten zwçlf gesonderten Tandemreaktionen unterworfen wurde.Die so erhaltenen Gerüste trugen bereits funktionelle Gruppen für weitere Umwandlungen (Schema 11).…”

“…[20] sierten Synthesen, die zu strukturell vielfältigen und komplexen Gerüsten führen, ebenso vor wie einige Anwendungen der resultierenden Verbindungskollektionen in der medizinischen Chemie und der chemischen Biologie.F ür manche der präsentierten Beispiele ist eine Überlappung mit anderen Ansätzen zur divergenten Synthese unvermeidlich;wir lassen jedoch Beispiele für bereits ausführlich zusammengefasste Themen, wie die DOS,u nberücksichtigt. [20] sierten Synthesen, die zu strukturell vielfältigen und komplexen Gerüsten führen, ebenso vor wie einige Anwendungen der resultierenden Verbindungskollektionen in der medizinischen Chemie und der chemischen Biologie.F ür manche der präsentierten Beispiele ist eine Überlappung mit anderen Ansätzen zur divergenten Synthese unvermeidlich;wir lassen jedoch Beispiele für bereits ausführlich zusammengefasste Themen, wie die DOS,u nberücksichtigt.…”

Construction of a Shape‐Diverse Fragment Set: Design, Synthesis and Screen against Aurora‐A Kinase

“…The synthesis of the piperazine 34 (Scheme 1) emphasised some of the shortcomingso falead-oriented synthesis of diverse saturated nitrogen heterocycles. [12] First, treatment of the sulfonamide 5c with sodium hydride, and reaction with the cyclic sulfamidate 6d,w as poorly diastereoselective, presumably stemming from epimerisation by enolisation:t he amino alcohol 33 was nonethelesso btained in 25 %y ield. However,t he intramolecular Mitsunobur eaction of 33 wase xtremelyp oor, and the piperazine 34 was obtained in just 8% yield.…”

“…Related syntheses of similarly substituted piperazines have also been disappointing. [12] This lead-oriented approach wasn ot, therefore, ultimately exploited in fragment syntheses. Finally,I r-catalysed amination [10] was also not ultimately exploited.…”

“…To complement commercially availablef ragments, we decided to harnessf our unified approachest hat we have developed for the synthesis of diverse, new,a nd sp 3 -rich molecular scaffolds. [10][11][12][13] As ap reliminary as-sessment of this fragment set, we performed af ragment screen against Aurora-Ak inase by using high-throughput protein crystallography.I nt he longer term, we envisage that the fragment set could be screened against many different target proteins,a llowing the added value of more shape-diverse screening collections to be more fully assessed.…”