A novel approach to the site-selective dual labelling of a protein via chemoselective cysteine modification

Nathani, Ramiz I.; Moody, Paul; Chudasama, Vijay; Smith, Mark E.; Fitzmaurice, Richard J.; Caddick, Stephen

doi:10.1039/c3sc51333e

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“…[127] In certain instances,t he N-terminal cysteinec an be selectively modified via NCL, however the final ligation product is an amide bond rather than am odification on the cysteine thiol. [127] In certain instances,t he N-terminal cysteinec an be selectively modified via NCL, however the final ligation product is an amide bond rather than am odification on the cysteine thiol.…”

Section: Chemo-and Regio-selective Cysteine S N Ar Arylationmentioning

confidence: 99%

Arylation Chemistry for Bioconjugation

et al. 2019

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Bioconjugation chemistry has been used to prepare modified biomolecules with functions beyond what nature intended. Central to these techniques is the development of highly efficient and selective bioconjugation reactions that operate under mild, biomolecule compatible conditions. Methods that form a nucleophile–sp2 carbon bond show promise for creating bioconjugates with new modifications, sometimes resulting in molecules with unparalleled functions. Here we outline and review sulfur, nitrogen, selenium, oxygen, and carbon arylative bioconjugation strategies and their applications to modify peptides, proteins, sugars, and nucleic acids

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Section: Chemo-and Regio-selective Cysteine S N Ar Arylationmentioning

confidence: 99%

Arylation Chemistry for Bioconjugation

et al. 2019

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“…36 Further, cysteine is the first choice in bioconjugation to modify proteins often via maleimide ligation or alkylation. 37,38 However, these traditional cysteine-based bioconjugations are significantly limited because they are not site-specific.…”

mentioning

confidence: 99%

π-Clamp-mediated cysteine conjugation

et al. 2015

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Site-selective functionalization of complex molecules is a grand challenge in chemistry. Protecting groups or catalysts must be used to selectively modify one site among many that are similarly reactive. General strategies are rare such the local chemical environment around the target site is tuned for selective transformation. Here we show a four amino acid sequence (Phe-Cys-Pro-Phe), which we call the “π-clamp”, tunes the reactivity of its cysteine thiol for the site-selective conjugation with perfluoroaromatic reagents. We used the π-clamp to selectively modify one cysteine site in proteins containing multiple endogenous cysteine residues (e.g. antibodies and cysteine-based enzymes), which was impossible with prior cysteine modification methods. The modified π-clamp antibodies retained binding affinity to their targets, enabling the synthesis of site-specific antibody-drug conjugates (ADCs) for selective killing of HER2-positive breast cancer cells. The π-clamp is an unexpected approach for site-selective chemistry and provides opportunities to modify biomolecules for research and therapeutics.

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“…[127] Unter bestimmten Umständen kann das N-terminale Cystein durch natürliche chemische Ligation modifiziert werden, obgleich die schlussendlich erhaltene Verbindung über eine Amidbindung zustandekommt und daher strenggenommen keine Modifikation des Cystein-Thiols darstellt. 2013 fanden Caddick und Mitarbeiter,dass eines der beiden Cysteine in gefaltetem grün fluoreszierendem Protein selektiv mit 2,5-Dibromhexandiamid zur Reaktion gebracht werden kann.…”

Section: Methodsunclassified

“…2013 fanden Caddick und Mitarbeiter,dass eines der beiden Cysteine in gefaltetem grün fluoreszierendem Protein selektiv mit 2,5-Dibromhexandiamid zur Reaktion gebracht werden kann. [127] Unter bestimmten Umständen kann das N-terminale Cystein durch natürliche chemische Ligation modifiziert werden, obgleich die schlussendlich erhaltene Verbindung über eine Amidbindung zustandekommt und daher strenggenommen keine Modifikation des Cystein-Thiols darstellt. [128][129][130][131] Fürd ie regioselektive Konjugation an Cysteine wurden zudem aufwendigere Methoden eingesetzt, die auf Schutzgruppen, [132] enzymatischer Katalyse [133][134][135] oder mehrstufigen chemischen Prozessen [136] beruhen.…”

Section: Angewandte Chemieunclassified

Arylierungschemie für die Biokonjugation

et al. 2019

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Mittels Biokonjugationschemie können modifizierte Biomoleküle hergestellt werden, deren Funktionsumfang das natürliche Maß übersteigt. Hierbei ist die Entwicklung hocheffizienter und selektiver Biokonjugationsreaktionen von Bedeutung, die unter milden, biokompatiblen Bedingungen ablaufen. Vielversprechend sind hierbei Verfahren, bei denen Bindungen zwischen einem Nukleophil und einem sp2‐hybridisierten Kohlenstoffatom gebildet werden, wodurch in manchen Fällen Moleküle mit einzigartigen Eigenschaften erhalten werden können. In diesem Aufsatz werden Biokonjugationsstrategien für die Arylierung von Schwefel, Stickstoff, Selen, Sauerstoff und Kohlenstoff sowie ihre Anwendungen für die Modifikation von Peptiden, Proteinen, Kohlenhydraten und Nukleinsäuren zusammengefasst.

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A novel approach to the site-selective dual labelling of a protein via chemoselective cysteine modification

Abstract: Site-selective dual labelling is affected using local protein microenvironment to control the fate of reaction between cysteine residues and 2,5-dibromohexanediamide.

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Arylation Chemistry for Bioconjugation

Arylation Chemistry for Bioconjugation

π-Clamp-mediated cysteine conjugation

Arylierungschemie für die Biokonjugation

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