A novel ChREBP isoform in adipose tissue regulates systemic glucose metabolism

Abstract

SummaryThe prevalence of obesity and type 2-diabetes is increasing worldwide and threatens to shorten lifespan. Impaired insulin action in peripheral tissues is a major pathogenic factor. Insulin stimulates glucose uptake in adipose tissue through the Glut4-glucose transporter and alterations in adipose-Glut4 expression or function regulate systemic insulin sensitivity. Downregulation of adipose tissue-Glut4 occurs early in diabetes development. Here we report that adipose tissue-Glut4 regulates the expression of carbohydrate responsive-element binding protein (ChREBP), a transcriptional regulator of lipogenic and glycolytic genes. Furthermore, adipose-ChREBP is a major determinant of adipose tissue fatty acid synthesis and systemic insulin sensitivity. We discovered a new mechanism for glucose-regulation of ChREBP: Glucose-mediated activation of the canonical ChREBP isoform (ChREBPα) induces expression of a novel, potent isoform (ChREBPβ) that is transcribed from an alternative promoter. ChREBPβ expression in human adipose tissue predicts insulin sensitivity indicating that it may be an effective target for treating diabetes.

Le facteur de transcription ChREBP

“…En réponse au glucose, la protéine ChREBP est acétylée sur la lysine 672 (résidu localisé dans le domaine de liaison à l'ADN) Figure 1A) [23]. ChREBPβ subit l'épissage des exons 1a et 2, et le site d'initiation de la traduction de cette isoforme débute au niveau de l'exon 4, expliquant sa taille plus courte ( Figure 1).…”

“…De manière intéressante, ChREBPβ est dépourvue du domaine LID qui exerce une régulation négative de l'activité de ChREBP en présence de faibles concentrations de glucose (Figure 2). Bien qu'étant moins abondante que ChREBPα (l'isoforme canonique de 857 acides aminés ChREBP rebaptisée ChREBPα par les auteurs), ChREBPβ est environ vingt fois plus active au niveau transcriptionnel et son activité est élévée quelles que soient les concentrations de glucose dans la cellule [23]. De plus, les auteurs de l'étude propose un nouveau mécanisme de régulation impliquant les deux isoformes α et β (Figure 3).…”

“…L'induction de la lipogenèse qui en résulte est associée à un phénotype d'insulino-sensibilité. Le croisement des souris AG4OX avec des souris invalidées pour ChREBP (ChREBP KO ) abolit les effets protecteurs sur la sensibilité à l'insuline [23]. la lipotoxicité souvent associée au syndrome de résistance à l'insuline.…”

“…L'étude de Eissing et collaborateurs [31], quant à elle, rapporte une corrélation positive entre la résistance à l'insuline et l'expression de ChREBPβ dans le foie de sujets obèses et résistants à l'insuline (BMI = 54). Au contraire, il a été rapporté que l'expression de ChREBP était corrélée de manière négative à la résistance à l'insuline dans une cohorte de patients atteints de stéatohépatite (NASH) (BMI = 31) [23]. L'ensemble de ces études ne permet pas de conclure de manière claire à la contribution de ChREBP dans l'établissement de la résistance à l'insuline dans le foie chez l'Homme, ou au contraire dans sa protection.…”

“…L'étude récente de Herman et collaborateurs [23], outre qu'elle identifie l'isoforme β de ChREBP, suggère qu'une activation de la lipogenèse dans le tissu adipeux améliore la sensibilité à l'insuline et la tolérance au glucose ( Figure 4B). En effet, des souris surexprimant le transporteur de glucose GLUT4 dans le tissu adipeux blanc (AG4OX) développent une obésité dissociée d'une résistance à l'insuline.…”