A novel missense adenine nucleotide translocator-1 gene mutation in a Greek adPEO family

Napoli, Laura; Bordoni, Andreina; Zeviani, Massimo; Hadjigeorgiou, George; Sciacco, Monica; Tiranti, Valeria; Terentiou, A.; Moggio, Maurizio; Papadimitriou, A.; Scarlato, G.; Comi, Giacomo Pietro

doi:10.1212/wnl.57.12.2295

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“…Moreover, the protective roles of the affected proteins appear to be conserved. For example, in humans disruption of adenine nucleotide translocase, encoded by sesB in flies, causes myopathy (Bakker et al 1993) and has been genetically linked to progressive external ophthalmoplegia (Kaukonen et al 2000;Napoli et al 2001;Komaki et al 2002). Mutations in tko correlate with mutations in human myoclonus epilepsy with ''ragged red fibers'' (MERRF) (Berkovic et al 1989;Shoffner et al 1990;Canafoglia et al 2001).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Neuropathology in Drosophila Mutants With Increased Seizure Susceptibility

et al. 2008

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Genetic factors are known to contribute to seizure susceptibility, although the long-term effects of these predisposing factors on neuronal viability remain unclear. To examine the consequences of genetic factors conferring increased seizure susceptibility, we surveyed a class of Drosophila mutants that exhibit seizures and paralysis following mechanical stimulation. These bang-sensitive seizure mutants exhibit shortened life spans and age-dependent neurodegeneration. Because the increased seizure susceptibility in these mutants likely results from altered metabolism and since the Na 1 /K1 ATPase consumes the majority of ATP in neurons, we examined the effect of ATPa mutations in combination with bang-sensitive mutations. We found that double mutants exhibit strikingly reduced life spans and age-dependent uncoordination and inactivity. These results emphasize the importance of proper cellular metabolism in maintaining both the activity and viability of neurons. (Bittigau et al. 2002). Such links suggest that among the genetic components underlying epilepsy and neurodegeneration, certain risk factors may be shared.These neurological diseases have been extensively modeled and studied in the genetically tractable system of Drosophila. In addition to the availability of numerous seizure mutants, many mutants have been isolated, exhibiting pronounced age-dependent neurodegeneration (reviewed by Bilen and Bonini 2005;Celotto and Palladino 2005;Kretzschmar 2005). Bang-sensitive mutants exhibit behavioral seizures and paralysis following mechanical stimulation that usually become more severe with age. It was proposed that these mutants were associated with defects leading to increased membrane excitability (Benzer 1971;Ganetzky and Wu 1982). This idea is further supported by the reduced threshold for electrically induced seizures in these mutants (Kuebler and Tanouye 2000). Molecular identification of several of these mutants has suggested that they result from defects in mitochondrial metabolism (Royden et al. 1987;Zhang et al. 1999;Fergestad et al. 2006a To examine the long-term effects of genetic perturbations conferring increased seizure susceptibility, we performed aging and histological analyses on these seizure mutants alone and in combination with ATPa mutations. Our studies of bang-sensitive seizure mutants revealed reduced life spans and appearance of age-dependent spongiform-like degeneration in the nervous system. Strong genetic interactions were identified between bang-sensitive mutations and dominant mutations affecting ATPa, the Na 1 /K 1 ATPase a-subunit, known to cause conditional seizures, neurodegeneration, and early death, supporting a model in which metabolic perturbations result in both altered neuronal activity and neurodegeneration. MATERIALS AND METHODSFly strains: Fly stocks were cultured on cornmeal-molasses agar medium at 22-25°. Strains used in this study include tko 25t , We dedicate this article to the memory of Seymour Benzer, mentor, friend, and father of our field.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Neuropathology in Drosophila Mutants With Increased Seizure Susceptibility

et al. 2008

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“…In humans, four isoforms of the ANT protein exist, and they are differently expressed in a tissue-specific manner (Stepien et al 1992;Palmieri 2004;Dolce et al 2005). The human ANT1 isoform is predominantly expressed in skeletal and cardiac muscle, and specific ANT1 mutations are associated with adPEO characterized by mtDNA instability (Kaukonen et al 1999(Kaukonen et al , 2000Napoli et al 2001;Komaki et al 2002;Siciliano et al 2003). In mice, Ant1 knockout induces mitochondrial myopathy (Graham et al 1997), increased H 2 O 2 production, and mtDNA damage and inhibits oxidative phosphorylation (Esposito et al 1999).…”

mentioning

confidence: 99%

Suppression of Mitochondrial DNA Instability of Autosomal Dominant Forms of Progressive External Ophthalmoplegia-AssociatedANT1Mutations inPodospora anserina

El-Khoury

Sainsard-Chanet

2009

Genetics

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Maintenance and expression of mitochondrial DNA (mtDNA) are essential for the cell and the organism. In humans, several mutations in the adenine nucleotide translocase gene ANT1 are associated with multiple mtDNA deletions and autosomal dominant forms of progressive external ophthalmoplegia (adPEO). The mechanisms underlying the mtDNA instability are still obscure. A current hypothesis proposes that these pathogenic mutations primarily uncouple the mitochondrial inner membrane, which secondarily causes mtDNA instability. Here we show that the three adPEO-associated mutations equivalent to A114P, L98P, and V289M introduced into the Podospora anserina ANT1 ortholog dominantly cause severe growth defects, decreased reactive oxygen species production (ROS), decreased mitochondrial inner membrane potential (Dc), and accumulation of large-scale mtDNA deletions leading to premature death. Interestingly, we show that, at least for the adPEO-type M106P and A121P mutant alleles, the associated mtDNA instability cannot be attributed only to a reduced membrane potential or to an increased ROS level since it can be suppressed without restoration of the Dc or modification of the ROS production. Suppression of mtDNA instability due to the M106P and A121P mutations was obtained by an allele of the rmp1 gene involved in nucleo-mitochondrial cross-talk and also by an allele of the AS1 gene encoding a cytosolic ribosomal protein.In contrast, the mtDNA instability caused by the S296M mutation was not suppressed by these alleles.

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“…Des altérations de l'isoforme ANT1 « musculaire » ont été récemment mises en cause dans plusieurs maladies, que ce soit par une mutation de son gène [13,14] ou un dérèglement de son expression [15]. L'implication de l'ANT1 dans divers syndromes a été confirmée chez la souris par une invalidation du gène ANT1 [16]; ces animaux présentent toutes les caractéristiques physiologiques, histologiques et biochimiques des myopathies et des cardiomyopathies: une déficience de l'état 3 de la respiration, des fibres rouges déchiquetées, une hypertrophie cardiaque, une élévation des taux d'acides lactique et citrique et, enfin, une intolérance à l'exercice.…”

Section: Les Ant Dans Les Maladies Humaines Et L'apoptoseunclassified

Quel rôle spécifique pour ANT2 dans une cellule cancéreuse ?

2005

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Dans les premières étapes de l'évolution, une structure intracellulaire d'origine bactérienne, l'ancêtre de la mitochondrie, s'est mise en symbiose avec d'autres cellules primitives issues du milieu aqueux originel et leur a permis d'affronter l'oxygène atmosphérique. Véritable réacteur miniature, elle nous permet maintenant d'utiliser cet oxygène pour la production de notre énergie sous forme d'ATP. Cette production d'ATP est réalisée par une chaîne d'enzymes mitochondriales: les complexes des phosphorylations oxydatives (OXPHOS) qui captent l'énergie issue de la dégradation des molécules organiques cellulaires en CO 2 et H 2 O et la transforment en ATP. Cet ATP est nécessaire au développement de l'organisme et à toute fonction cellulaire. Cependant, les cellules soumises à un environnement partiellement ou strictement dépourvu d'oxygène sont orientées vers un métabo-lisme principalement glycolytique. Or, de nombreuses voies métaboliques font intervenir une étape mitochondriale, ce qui rend indispensable -dans ces cellules où la production mitochondriale d'ATP est inactive -l'importation d'ATP glycolytique dans la mitochondrie. Qui plus est, cet apport doit être d'autant plus important que la cinétique de croissance cellulaire est rapide, comme c'est le cas pour les cellules embryonnaires et les cellules tumorales. Translocase des nucléotides adényliques (ANT): fonction et organisationFonction: dernière étape de production d'ATP par la mitochondrie L'ATP mitochondrial produit par les phosphorylations oxydatives (Figure 1) est pris en charge par le transporteur des nucléotides adényliques, l'ANT. Également désignée sous le terme générique d'ADP/ATP carrier (AAC), l'ANT est une protéine codée par le génome > La translocase des nucléotides adényliques (ANT) réalise l'échange ATP/ADP entre le cytoplasme et la mitochondrie. Les isoformes ANT1 (musculaire) et ANT3 (ubiquitaire) exportent l'ATP produit par les phosphorylations oxydatives mitochondriales. L'isoforme ANT2 est spécifique-ment exprimée dans les cellules en prolifération, dotées d'un métabolisme majoritairement glycolytique. ANT2 est ainsi associée à la dédifféren-ciation cellulaire, caractéristique majeure de la cancérogenèse. Son rôle serait d'importer dans la mitochondrie l'ATP produit par la glycolyse, éner-gie indispensable à différentes fonctions intramitochondriales, notamment au maintien du gradient de potentiel membranaire qui conditionne la survie et la prolifération cellulaires. Le mécanisme de régénération de ce gradient pourrait impliquer trois protéines majeures: l'hexokinase II, l'ANT2 et la partie F1 de l'ATP synthétase mitochondriale. Ainsi, l'ANT2, grâce à son rôle déterminant dans la croissance de la cellule tumorale, pourrait être choisie comme cible dans une stratégie anticancéreuse. < A. Chevrollier, G. Stepien: Laboratoire d'étude des molécules marquées,

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A novel missense adenine nucleotide translocator-1 gene mutation in a Greek adPEO family

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Neuropathology in Drosophila Mutants With Increased Seizure Susceptibility

Neuropathology in Drosophila Mutants With Increased Seizure Susceptibility

Suppression of Mitochondrial DNA Instability of Autosomal Dominant Forms of Progressive External Ophthalmoplegia-AssociatedANT1Mutations inPodospora anserina

Quel rôle spécifique pour ANT2 dans une cellule cancéreuse ?

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