A Novel Mucosal Vaccine Based on Live Lactococci Expressing E7 Antigen and IL-12 Induces Systemic and Mucosal Immune Responses and Protects Mice against Human Papillomavirus Type 16-Induced Tumors

Abstract

Current strategies to prevent or treat human papillomavirus type 16 (HPV-16) infection are promising, but remain costly. More economical but efficient vaccines are thus needed. In this study, we evaluated the protective effects of mucosally coadministered live Lactococcus lactis strains expressing cell wall-anchored E7 Ag and a secreted form of IL-12 to treat HPV-16-induced tumors in a murine model. When challenged with lethal levels of tumor cell line TC-1 expressing E7, immunized mice showed full prevention of TC-1-induced tumors, even after a second challenge, suggesting that this prophylactic immunization can provide long-lasting immunity. Therapeutic immunization with L. lactis recombinant strains, i.e., 7 days after TC-1 injection, induced regression of palpable tumors in treated mice. The antitumor effects of vaccination occurred through a CTL response, which is CD4+ and CD8+ dependent. Furthermore, immunized mice developed an E7-specific mucosal immune response. These preclinical results suggest the feasibility of the low-cost mucosal vaccination and/or immunotherapy strategies against HPV-related cervical cancer in humans.

Des bactéries pour prévenir et traiter le cancer du col de l’utérus induit par le papillomavirus humain de type 16

“…Pour cela, nous avons inoculé la lignée TC-1 à des souris immunisées avec LL-E7 seule ou avec LL-IL12. Nous avons observé que 50 % des souris vaccinées avec les deux souches n'ont développé aucune tumeur, contre 35 % chez les souris immunisées avec seulement LL-E7 [9]. Par ailleurs, chez les 50 % restants, le volume des tumeurs était largement réduit (1/6 de celui des tumeurs des souris témoins vaccinées avec LL, la souche témoin ne produisant ni E7, ni l'IL-12), ce qui suggère une synergie de l'action prophylactique des deux protéines exprimées (Figure 1).…”

“…Par ailleurs, chez les 50 % restants, le volume des tumeurs était largement réduit (1/6 de celui des tumeurs des souris témoins vaccinées avec LL, la souche témoin ne produisant ni E7, ni l'IL-12), ce qui suggère une synergie de l'action prophylactique des deux protéines exprimées (Figure 1). De plus, les souris immunisées avec LL-E7 et LL-IL12 sont capables de résister à un second défi (2 mois après la première immunisation) suggérant que l'immunité induite est durable [9].…”

“…Nous avons observé que 35 % des souris traitées avec les deux bactéries étaient capables d'inhiber le développement tumoral après quelques semaines et que leur volume était diminué chez les 65 % restant (aucune guéri-son constatée chez les souris traitées avec la souche LL-E7 ou la souche LL) (Figure 2) [9]. Un tel mode de vaccination aurait donc un potentiel curatif.…”

“…La combinaison E7/IL-12 induit donc deux réponses immunitaires parallèles, humorales et cellulaires, qui agissent ensemble pour induire une réponse efficace anti-HPV. Ces effets antitumoraux sont la conséquence d'une réponse cytotoxique dépendante des lymphocytes T CD4 + et CD8 + [9]. …”

Recent advances in strategies for immunotherapy of human papillomavirus‐induced lesions

“…Therapeutic immunization with the vaccine induced regression of palpable tumors in treated mice, which occurred through CD41 and CD81 dependent T cell responses. 79 The most well studied bacterial vector for the therapy of experimental HPV-induced lesions is based on Listeria monocytogenes as the delivery system. In this vaccine approach, the bacterium is genetically engineered to secrete the tumor-associated antigen fused to a molecular adjuvant that enhances the overall immune response.…”