A paternal environmental legacy: Evidence for epigenetic inheritance through the male germ line

Soubry, Adelheid; Hoyo, Cathrine; Jirtle, Randy L.; Murphy, Susan K.

doi:10.1002/bies.201300113

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“…An analysis of semen from infertile men has shown that 14.4% of anomalous patriarchal methylation occurred in H19 and gene trap locus 2 gene (93)(94)(95). In spermatozoa from oligozoospermic men, the occurrence of hypermethylation at several maternal DMRs or hypomethylation of H19 and intergenic-DMR was increased, particularly in patients with ejaculation volumes of <10x10 6 /ml (96)(97)(98)(99). In men with oligoasthenoteratozoospermia, methylation was markedly reduced at all CpGs, reaching statistical significance in subgroups with a sperm concentration of <10x10 6 /ml.…”

Section: Dna Methylation and Male Infertilitymentioning

confidence: 99%

DNA methylation in spermatogenesis and male infertility

Cui¹,

Xuan

Wu³

et al. 2016

Experimental and Therapeutic Medicine

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Abstract. Infertility is a significant problem for human reproduction, with males and females equally affected. However, the molecular mechanisms underlying male infertility remain unclear. Spermatogenesis is a highly complex process involving mitotic cell division, meiosis cell division and spermiogenesis; during this period, unique and extensive chromatin and epigenetic modifications occur to bring about specific epigenetic profiles in spermatozoa. It has recently been suggested that the dysregulation of epigenetic modifications, in particular the methylation of sperm genomic DNA, may serve an important role in the development of numerous diseases. The present study is a comprehensive review on the topic of male infertility, aiming to elucidate the association between sperm genomic DNA methylation and poor semen quality in male infertility. In addition, the current status of the genetic and epigenetic determinants of spermatogenesis in humans is discussed. Contents1. Introduction 2. DNA methylation 3. DNA methylation and spermatogenesis 4. DNA methylation and genomic imprinting 5. DNA methylation and male infertility 6. Conclusion IntroductionEpigenetics is the study of genomic structural modifications that affect gene expression without altering the underlying nucleotide sequence (1-3). Epigenetic mechanisms involved in the regulation of gene expression include the regulation of non-coding RNA, chromatin remodeling, DNA methylation and histone modifications (4,5). Of these mechanisms, DNA methylation has been implicated in numerous biological functions, such as the development of spermatozoa and early embryos, and the repression of endogenous retrotransposons, while it also has a wide range of effects in gene expression (2,3,6). The dysregulation of DNA methylation has previously been associated with various human disorders, and has been shown to increase the risk of fertilization failure, dysfunction in embryogenesis, perinatal mortality, congenital abnormalities, preterm birth and low birth weight (7-11). The present review assesses the significance of DNA methylation in spermatogenesis in order to elucidate the association between the dysregulation of DNA methylation and male infertility. This may provide a basis for the prevention and treatment of male infertility, as well as permit the evaluation of the epigenetic quality of sperm in order to reduce the risk of epigenetic diseases in cases where conception is performed by assisted reproductive technology (ART). DNA methylationEpigenetic mechanisms are critical regulators of gene expression during spermatogenesis that may influence male fertility (12-14). Cytosine, a key DNA base, is methylated at the position, typically in the context of CpG dinucleotides. The methylation of constitutive heterochromatic and promoter regions is generally associated with reduced gene transcription (Fig. 1A) (15-18). Therefore, DNA methylation is a type of epigenetic modification that can effectively promote gene silencing (Fig. 1B). The methyl group for this chemical modif...

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Section: Dna Methylation and Male Infertilitymentioning

confidence: 99%

DNA methylation in spermatogenesis and male infertility

Cui¹,

Xuan

Wu³

et al. 2016

Experimental and Therapeutic Medicine

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“…Thus, relative to individuals with the wild-type MTHFR 677CC genotype, those with the TT genotype have lower levels of genomic DNA methylation (57). In mice, sperm hypomethylation has been shown to increase disease susceptibility in the offspring (58), and there is growing evidence from human studies that paternal folate status can affect metabolic gene expression in the offspring through epigenetic mechanisms involving chromatin packaging in sperm (59,60). Such mechanisms may explain our findings for paternal MTHFR 677C>T, but it is not clear why similar overall associations were not seen with the child's or mother's genotype.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Folate Pathway Gene Polymorphisms, Maternal Folic Acid Use, and Risk of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia

Milne

Greenop

Scott

et al. 2015

Cancer Epidemiology, Biomarkers &Amp; Prevention

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Background: Several studies suggest that maternal folic acid supplementation before or during pregnancy protects against childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). We investigated associations between ALL risk and folate pathway gene polymorphisms, and their modification by maternal folic acid supplements, in a population-based case-control study (2003)(2004)(2005)(2006)(2007).Methods: All Australian pediatric oncology centers provided cases; controls were recruited by national random digit dialing. Data from 392 cases and 535 controls were included. Seven folate pathway gene polymorphisms (MTHFR 677C>T, MTHFR 1298A>C, MTRR 66A>G, MTR 2756 A>G, MTR 5049 C>A, CBS 844 Ins68, and CBS 2199 T>C) were genotyped in children and their parents. Information on prepregnancy maternal folic acid supplement use was collected. ORs were estimated with unconditional logistic regression adjusted for frequency-matched vari-

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“…Chez le lapin, une alimentation maternelle enrichie en lipides est associée à des changements d'expression de gènes dans l'embryon et à une accumulation de gouttelettes lipidiques dans le trophoblaste du blastocyste, retrouvée, en fin de gestation, dans le placenta (d'origine trophoblastique) [29]. Récemment, la notion de transmission paternelle, non génétique, de pathologies à long terme a émergé [30]. Les premières observations ont été réalisées dans des modèles animaux.…”

Section: Impact Des Biotechnologies De La Reproduction Sur La Santé Dunclassified

DOHaD et programmation pré- et péri-conceptionnelle

et al. 2016

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> Les périodes pré-et/ou péri-conceptionnelles (avant et juste après la fécondation jusqu'au stade embryonnaire blastocyste) constituent des périodes critiques pour les origines développe-mentales de la santé et des maladies (DOHaD). La gamétogenèse, la fécondation et les premières étapes du développement embryonnaire, périodes pendant lesquelles surviennent de profondes modifications épigénétiques, sont influencées par l'environnement in vivo, en particulier par la nutrition, et in vitro, notamment lors d'une procédure d'assistance médicale à la procréation. Les gamètes femelles, mais également mâles, interviennent en tant que cibles, mais également en tant que vecteurs de marques épigénétiques modifiées. Les effets physiologiques et épigénétiques observés varient selon le sexe du parent transmetteur, le sexe de l'individu et la génération. < ovogonies) au cours de la vie utérine. Mais parfois, cette apoptose survient au cours de la période post-natale, comme chez les lagomorphes (lapins) (Figure 1) [1], suite à la mise en place des follicules primordiaux par assemblage des ovocytes avec des cellules folliculaires. Une apoptose trop importante, associée à une diminution du stock des ovocytes, pourrait être à l'origine d'un épuisement ovarien prématuré. Une deuxième étape critique se déroule durant la phase de maturation folliculaire, après la puberté, une fois levée la quiescence ovocytaire. Cette étape est critique, car elle est à l'origine de l'apparition de très nombreuses aneuploïdies ovocytaires, première cause d'anomalies du développement embryonnaire ; 50 % des embryons sont porteurs de telles anomalies avec pour conséquence, dans la majorité des cas, un arrêt du développement embryonnaire. Ceci est à l'origine d'échecs d'implantation embryonnaire ou de fausses couches précoces (avant 14 semaines d'aménorrhée). Ce phénomène est probablement lié au vieillissement des ovocytes, puisque la fréquence des aneuploïdies augmente avec l'âge 1 , ou fonction de la réserve ovarienne. En ce qui concerne le gamète mâle, les spermatogonies restent bloquées à ce stade jusqu'à la puberté. Un renouvellement continu des spermatogonies permettra la production constante d'un grand nombre de gamètes tout au long de la vie. La vulnérabilité du gamète mâle est liée au vieillissement lui-même et à l'accumulation de mutations ponctuelles au cours du temps, celles-ci étant à l'origine de l'apparition de novo de pathologies génétiques de transmission dominante, comme l'achondroplasie 2 (mutation du gène 1 Rappelons que, chez la femme, la fertilité diminue dès l'âge de 35 ans. 2 Variété d'ostéochondropysplasie (terme générique désignant l'ensemble des maladies constitutionnelles responsables de désordres de la croissance ou du développement de l'os ou du cartilage) entraînant un nanisme micromélique sévère (la micromélie est une malformation caractérisée par une diminution des dimensions d'un ou de plusieurs membres), reconnu dès la naissance, se transmettant de façon autosomique dominante avec un taux de mutations élevé. Gamétogen...

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A paternal environmental legacy: Evidence for epigenetic inheritance through the male germ line

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DNA methylation in spermatogenesis and male infertility

DNA methylation in spermatogenesis and male infertility

Folate Pathway Gene Polymorphisms, Maternal Folic Acid Use, and Risk of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia

DOHaD et programmation pré- et péri-conceptionnelle

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