A Phase 1b/2 trial of mapatumumab in patients with relapsed/refractory non-Hodgkin's lymphoma

Younes, Anas; Vose, Julie M.; Zelenetz, Andrew D.; Smith, Mitchell R.; Burris, Howard A.; Ansell, Stephen M.; Klein, Jerry L.; Halpern, Wendy; Miceli, R.; Kumm, Elizabeth; Fox, Norma Lynn; Czuczman, Myron S.

doi:10.1038/sj.bjc.6605987

Cited by 122 publications

(74 citation statements)

References 17 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…shown some antitumor activity (47,48). As observed in cell lines, combination of nutlin-3a with lexa is synergistic in del17pÀ samples, whereas that of nutlin-3a with mapatumumab is at best additive (3 cases of 8).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 81%

Cell Death via DR5, but not DR4, Is Regulated by p53 in Myeloma Cells

et al. 2012

View full text Add to dashboard Cite

Myeloma cells are sensitive to TRAIL through the two death receptors DR4 and DR5. Because p53 directly modulates expression of death receptors, we investigated here whether p53 can modulate myeloma sensitivity to TRAIL. We found that p53 affects the sensitivity of myeloma cells to the DR5 agonistic human antibody lexatumumab but not the DR4 antibody mapatumumab. TP53 wild-type myeloma cells overexpressed DR5 in correlation with sensitivity to lexatumumab. Both nongenotoxic (nutlin-3a) and genotoxic (melphalan) p53-inducing stresses increased DR5 expression only in TP53 wild-type cells and synergistically increased lexatumumab efficiency yet did not increase DR4 expression, nor sensitivity to mapatumumab. Silencing of p53 strongly decreased DR5 expression and induced resistance to nutlin-3a and lexatumumab but did not modulate DR4 expression or sensitivity to mapatumumab. Increase of lexatumumab efficiency induced by nutlin-3a was related to a p53-dependent increase of DR5 expression. In primary myeloma cells, nutlin-3a increased DR5 expression and lexatumumab efficiency but did not increase mapatumumab efficiency. Taken together, our findings indicate that p53 controls the sensitivity of myeloma through DR5 but not DR4 and suggest that a subset of patients with multiple myeloma may benefit from DR5 therapy.

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 81%

Cell Death via DR5, but not DR4, Is Regulated by p53 in Myeloma Cells

et al. 2012

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…However, some tumor cells seem resistant to the killing effect of TRAIL, and resistance could be acquired following therapeutic TRAIL delivery in patients (10). This suggests that TRAIL therapies will be most effective when used in combination with agents which can sensitize tumor cells to TRAIL (38,39).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Targeting Cell Spreading: A Method of Sensitizing Metastatic Tumor Cells to TRAIL-Induced Apoptosis

Phipps

Hino

Muschel

2011

Molecular Cancer Research

View full text Add to dashboard Cite

TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a current focus for the development of new cancer therapies, because of its selective induction of apoptosis in cancer cells. TRAIL has previously been shown to be important for tumor cell clearance from the liver; however, many cancer cell lines show some resistance toward TRAIL, posing a problem for the future use of TRAIL therapies. In this study, we show that interfering with a cell's ability to attach and spread onto a matrix can sensitize tumor cells to TRAIL-induced apoptosis in vitro. We targeted different members of the integrin signaling pathway using siRNA or inhibitors, including b-integrins, talin, Src, and downstream survival pathways PI3K and MAPK. Targeting any of these molecules could sensitize both MDA-MB-231 human breast cancer cells and TRAIL-resistant 1205Lu melanoma cells to TRAIL-induced apoptosis in vitro. Transcriptionally targeting the cytoskeleton, using myocardin-related transcription factor depletion to disrupt the transcription of cytoskeletal proteins, also caused TRAIL sensitization in MDA-MB-231 cells. We showed that this sensitivity to TRAIL correlated with increased activation of the intrinsic pathway of apoptosis. Manipulation of cell spreading therefore presents a potential method by which disseminated tumor cells could be sensitized to TRAIL therapies in vivo. Mol Cancer Res; 9(3); 249-58. Ó2011 AACR.

show abstract

“…По результатам I фазы клинических испытаний [29][30][31], препараты лексатумумаб, конатумумаб и дрозитумаб также отличаются низкой токсичностью. По данным II фазы испытаний, препарат мапатумумаб проявляет клиническую активность (чаще всего стабилизация заболевания) при монотерапии больных, страдающих немелкоклеточным раком лёгкого, колоректальным раком или неходжкинскими злокачественными лимфомами [32][33][34]. Учитывая тот факт, что ряд противоопухолевых препаратов способен влиять на уровень экспрессии как рецепторов TRAIL, так и внутриклеточных регуляторов апоптоза, логично предположить возможность синергизма апоптотического действия МКАТ против TRAIL-R1/-R2 и лекарственных препаратов, используемых в онкологической клинике.…”

Section: +unclassified

“…Отмечается не только хорошая переносимость указанных комбинаций препаратов и отсутствие их фармакокинетических взаимодействий, но и частичный ответ или стабилизация онкологического процесса более чем у половины больных. Следует отметить, что, в отличие от других препаратов для целевой терапии на основе МКАТ (например, герцептина), чувствительность к действию мапатумумаба напрямую не зависит от уровня экспрессии TRAIL-R1 в опухолевых клетках [34][35][36]. Для отбора больных, чувствительных к цитотоксическому действию МКАТ против TRAIL-R либо рекомбинантного препарата TRAIL, предложено использовать иммуноцитохимический анализ в опухолевой ткани уровня ферментов GALNT14 и FUT3/6, О-гликозилирующих белки TRAIL-R1/-R2 [37].…”

Section: +unclassified

Apoptosis-reactivating agents for targeted anticancer therapy

Фильченков

2013

BIOMED KHIM

View full text Add to dashboard Cite

ОБЗОРЫУДК 615.357.631:577.611 ©Фильченков РЕАКТИВАТОРЫ АПОПТОЗА КАК ПРЕПАРАТЫ ЦЕЛЕВОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ А.А. ФильченковИнститут экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, ул. Васильковская, 45, 03022, Киев, Украина; факс: (+38-044) 258-16-56; эл. почта: apoclub@i.ua В обзоре проанализированы современные представления о молекулярных механизмах регуляции апоптоза. Особое внимание уделено ключевым компонентам рецепторного и митохондриального путей активации апоптотической гибели клеток. Рассматриваются нарушения механизмов апоптоза, позволяющие опухолевым клеткам выживать после проведения лекарственной или лучевой терапии. Охарактеризованы препараты, находящиеся на различных стадиях клинического испытания, которые способны избирательно реактивировать апоптоз в опухолевых клетках. Представлен краткий анализ современных методов неинвазивной визуализации апоптотических клеток in vivo.Ключевые слова: апоптоз, целевая терапия, онкологические больные, клинические испытания, ОФЭКТ, ПЭТ, внеклеточные маркеры апоптоза.ВВЕДЕНИЕ. Клеточный гомеостаз поддерживается за счёт динамического равновесия между пролиферацией и отмиранием клеток. Обеспечение подобного баланса необходимо как для нормального развития, так и для выживания любого многоклеточного организма. Согласно данным A.G. Renehan и соавт.[1], взрослый человек ежедневно теряет около 10 млрд. клеток. Если скорость их гибели в ткани или органе превышает скорость деления клеток, то развивается гипоплазия ткани. И, напротив, гиперплазия, которая часто предшествует процессам малигнизации тканей, возникает в тех случаях, когда скорость клеточного деления аномально превышает скорость их гибели, а также при обычном темпе деления клеток, 119 но если они начинают погибать с определённой задержкой. Открытие в 1972 году феномена апоптоза [2] показало, что отмирание клеток может происходить не только случайным образом, но и по чёткой программе. В дальнейших исследованиях было убедительно доказано, что аномальная устойчивость к апоптозу является одним из главных признаков злокачественной трансформации клеток. Более того, была установлена связь между формированием у опухолевых клеток резистентности к индукции апоптоза и утратой ими чувствительности к действию медикаментозных средств.Последние достижения в раскрытии молекулярных механизмов, играющих ключевую роль в патогенезе онкологических заболеваний, стимулировали поиски и создание лекарственных препаратов для целевой, известной также под названием таргетной (от англ. "target" -"мишень"), терапии. Особое место среди них занимают препараты, основными мишенями действия которых служат гены, регулирующие функционирование различных звеньев апоптоза, а также продукты этих генов. Реактивация апоптоза в опухолевых клетках с помощью целевой терапии открывает новые возможности в лечении многих онкологических заболеваний, поскольку цитотоксическое действие таких препаратов является высокоизбирательным (не повреждаются клетки нормальных тканей) и эффективным даже в случае опухолей, резистентн...

show abstract

A Phase 1b/2 trial of mapatumumab in patients with relapsed/refractory non-Hodgkin's lymphoma

Cited by 122 publications

References 17 publications

Cell Death via DR5, but not DR4, Is Regulated by p53 in Myeloma Cells

Cell Death via DR5, but not DR4, Is Regulated by p53 in Myeloma Cells

Targeting Cell Spreading: A Method of Sensitizing Metastatic Tumor Cells to TRAIL-Induced Apoptosis

Apoptosis-reactivating agents for targeted anticancer therapy

Contact Info

Product

Resources

About