A Recurrent Deletion of DPY19L2 Causes Infertility in Man by Blocking Sperm Head Elongation and Acrosome Formation

Abstract

An increasing number of couples require medical assistance to achieve a pregnancy, and more than 2% of the births in Western countries now result from assisted reproductive technologies. To identify genetic variants responsible for male infertility, we performed a whole-genome SNP scan on patients presenting with total globozoospermia, a primary infertility phenotype characterized by the presence of 100% round acrosomeless spermatozoa in the ejaculate. This strategy allowed us to identify in most patients (15/20) a 200 kb homozygous deletion encompassing only DPY19L2, which is highly expressed in the testis. Although there was no known function for DPY19L2 in humans, previous work indicated that its ortholog in C. elegans is involved in cell polarity. In man, the DPY19L2 region has been described as a copy-number variant (CNV) found to be duplicated and heterozygously deleted in healthy individuals. We show here that the breakpoints of the deletions are located on a highly homologous 28 kb low copy repeat (LCR) sequence present on each side of DPY19L2, indicating that the identified deletions were probably produced by nonallelic homologous recombination (NAHR) between these two regions. We demonstrate that patients with globozoospermia have a homozygous deletion of DPY19L2, thus indicating that DPY19L2 is necessary in men for sperm head elongation and acrosome formation. A molecular diagnosis can now be proposed to affected men; the presence of the deletion confirms the diagnosis of globozoospermia and assigns a poor prognosis for the success of in vitro fertilization.

Genetic aspects of monomorphic teratozoospermia: a review

“…Subsequently, a whole genome SNP scan on 20 patients presenting with total globozoospermia allowed the identification of a 200 kb homozygous deletion encompassing only DPY19L2 in 15 patients of different ethnic background [44]. More patients with globozoospermia associated with a homozygous deletion of the whole DPY19L2 were reported [45][46][47][48].…”

La délétion homozygote du gèneDPY19L2est responsable de la majorité des cas de globozoospermie

“…Le méca-nisme de NAHR est connu pour engendrer des délétions ou des duplications entre des séquences répétées localisées à des endroits différents du génome [5]. Ce mécanisme est connu pour contribuer à l'évolution des espèces, en permettant la duplication génique qui peut permettre une spécialisation du gène dupliqué ou au contraire avoir des conséquences délétè-res en étant responsable de pathologies comme celle que nous avons identifiée [1]. Grâce à l'évolution des technologies et en particulier à l'utilisation accrue de la CGH (comparative genomic hybridization), qui permet de détecter de tels microremaniements, le nombre de pathologies connues attribuables à la NAHR augmente de manière spectaculaire.…”

“…Importance de la protéine DPY19L2 pour la formation de l'acrosome Dans l'étude des patients atteints de globozoospermie une région d'homozygotie commune à sept des neuf patients a été mise en évidence sur le chromosome 12 [1]. Cette région contient le gène DPY19L2 décrit comme étant exprimé principalement dans les testicules.…”

“…L'identification de gènes agissant directement sur la gamétogenèse permet de mieux comprendre la physiopathologie de l'infertilité et les mécanismes fondamentaux de la reproduction. Notre équipe grenobloise a démontré que le gène DPY19L2 était absent chez une majorité de patients atteints de globozoospermie (présentant des spermatozoïdes ronds et dépourvus d'acrosome) mettant ainsi en évidence l'importance de ce gène dans l'élongation de la tête du spermatozoïde et la formation de l'acrosome [1].…”

“…Bien que de nombreuses souris KO présentent des phénotypes d'infertilité masculine, l'analyse génétique de ces gènes dans des cohortes de patients infertiles n'a généralement donné que des résultats négatifs ou incertains. Nous avons choisi la stratégie de localisation, grâce à l'analyse par puces à ADN, des polymorphismes nucléotidiques (single nucleotide polymorphisms, SNP) répartis sur tout le génome [1]. Nous avons appliqué cette stratégie à la recherche du gène muté chez neuf patients tunisiens présentant un syndrome rare de globozoospermie.…”