A síntese dos sesquiterpenos baquenolidas

Abstract

Ribeirão Preto -SP, BrasilRecebido em 12/1/08, aceito em 9/4/08, publicado na web em 29/4/08 THE SYNTHESIS OF THE BAKKENOLIDE SESQUITERPENES. The bakkenolide group of sesquiterpenes has been a focal point of synthetic efforts amongst several research laboratories all linked to our common origins at the Chemistry Institute at the State University in São Paulo. In this review we would like to present a historical perspective of this research, with unpublished background information, and a definitive retrosynthetic analysis of these molecules. This chemistry spans the time period from 1972 to 2006, and traces the initial steps with Prof. Dr. Helena Ferraz to the present day.Keywords: total synthesis; sesquiterpenes; bakkenolides. INTRODUÇÃO: SÍNTESE ORGÂNICA DE PRODUTOS NATURAISA síntese total de produtos naturais sempre foi uma atividade relevante entre os químicos orgânicos, desde o século retrasado e a tentativa de Perkin de transformar alil-anilina em quinina.1 Os motivos deste interesse incluem a necessidade de confirmar as estruturas propostas, antes do advento dos métodos espectroscópicos e difração de raio-X, o que ainda continua hoje nos casos esporádi-cos de equívocos.2 A transformação de moléculas simples e disponíveis em produtos de maior valor agregado sempre foi relevante na indústria, e hoje encontra o seu ponto alto na indústria farmacêutica.3 Após a 2 a Guerra Mundial, as pesquisas de Robert B. Woodward elevaram o nível de qualidade a uma arte consagrada, 4 o que permitiu a introdução de importantes conceitos em Química Orgânica, inclusive as regras de Woodward-Hoffmann. 5 Depois, Elias J. Corey formulou a disciplina acadêmica de síntese orgâni-ca, através de análise retrossintética. 6 Atualmente, a pesquisa acadêmica em síntese orgânica se justifica plenamente pelo treinamento oferecido aos pós-graduandos e pós-doutorandos, que almejam ingressar na indústria farmacêutica multinacional.7 Por fim, e provavelmente mais importante ainda para o pesquisador, há a imensa satisfação intelectual em planejar e depois executar uma síntese de uma molécula complexa. 8 No aspecto geral do avanço da química orgânica, há também a questão de testar os limites do conhecimento, verificar as idéias, os conceitos e as teorias atuais. 9Partindo deste ponto, o químico orgânico de síntese procura as suas moléculas alvos dentro da imensidão dos produtos naturais secundários conhecidos, e neste artigo queremos fixar a atenção em um tipo de sesquiterpeno que passou a se chamar de baquenolida. 10A primeira pergunta do leigo sempre é porque esta molécula, e poderíamos justificar nossa escolha pelos argumentos clássicos de estrutura desafiante, atividades biológicas relevantes e neste caso ainda o fato que as baquenolidas têm uma origem biossíntética "não isoprenóide", o que sugere confirmação da sua estrutura por síntese. No entanto, a verdade é um pouco mais complexa, nem sempre tão acadêmica, e provavelmente muito mais freqüentemente envolve relações pessoais e momentos em tempo, como veremos a seguir.

Aplicações sintéticas do ácido mucobrômico e da 3,4-dibromofuran-2(5H)-ona

“…Empregando o SEE 8c, um nucleófilo mais poderoso que 8a e 8b, e um ácido de Lewis mais duro, o Sc(OTf) 3 , foi possível a formação da butirolactona 9c.…”

“…Contudo, o In(OAc) 3 foi escolhido como melhor catalisador por promover a formação dos produtos em maior rendimento, menor tempo e maior turnover que o ZnCl 2 (Tabela 2), mas não houve a formação do produto de Knoevenagel com acetilacetona e acetoacetato de etila.…”

“…Em mais um estudo sobre a reatividade do ácido mucobrômi-co (1) frente a C-nucleófilos, Zhang e colaboradores sintetizaram γ-aril-γ-butirolactonas via acilação de Friedel-Crafts catalisada por In(OTf) 3 . A reação ocorreu apenas com anéis aromáticos substituídos por grupos doadores de elétrons, e foi seletiva para a posição orto em relação às metoxilas (16a-c) (Esquema 9).…”

“…O estudo da eterificação do carbonato 31, derivado do ácido mucoclórico (32), com m-cresol (33) apresentou bons resultados quando Pd 2 (dba) 3 foi utilizado como catalisador e CsF como base (Tabela 4). Na ausência da base, não houve formação do produto (entrada 2).…”

“…[1][2][3] A incorporação de materiais de partida obtidos de fontes renováveis, a preocupação com o menor consumo de energia, o emprego de métodos e técnicas para acelerar e/ou promover reações antigas e novas passaram a ser metas do planejamento sintético. 4,5 Estas modificações podem ser relacionadas com incrementos no design experimental.…”