A Stochastic Binary Model for Regulation of Gene Expression to Investigate Treatment Effects Targeting RKIP

Abstract

In this manuscript we use an exactly solvable stochastic binary model for regulation of gene expression to analyse the dynamics of response to a treatment aiming to modulate the number of transcripts of RKIP gene. We demonstrate the usefulness of our method simulating three treatment scenarios aiming to reestablish RKIP gene expression dynamics towards pre-cancerous state: i. to increase the promoter’s ON state duration; ii. to increase the mRNAs’ synthesis rate; iii. to increase both rates. We show that the pre-treatment kinetic rates of ON and OFF promoter switching speeds and mRNA synthesis and degradation will affect the heterogeneity and time for treatment response. Hence, we present a strategy for reducing drug dosage by simultaneously targeting multiple kinetic rates. That enables a reduction of treatment response time and heterogeneity which in principle diminishes the chances of emergence of resistance to treatment. This approach may be useful for inferring kinetic constants related to expression of antimetastatic genes or oncogenes and on the design of multi-drug therapeutic strategies targeting master regulatory genes.

Modelos binários estocásticos para a expressão gênica: uma análise comparativa das propriedades de ruído e uma investigação de respostas a terapias gênicas

“…Fonte - Giovanini et al (2021) Os parâmetros das distribuições de probabilidade pré e pós-tratamento são fixos de modo que o número médio de estado estacionário de mRNAs seja ∼10 e ∼100, res-pectivamente. As distribuições bimodais indicam que os mRNAs sintetizados enquanto o gene estiver ON se degradarão rapidamente após passar para o estado OFF.…”

“…Fonte - Giovanini et al (2021) As primeira e segunda linhas de gráficos da Fig. 14 (ou F3-I3), definimos (k 0 ; N 0 ; k 1 ; N 1 ) = (18,5; 110; 33; 200), (A 0 ; A 1 ) = (0,09; 0,5), f 0 = (0,0015; 0,015; 0,03; 0,15) e f 1 = h = (0,015; 0,15; 0,3; 1,5).…”

“…Fonte - Giovanini et al (2021) A resposta ao tratamento com múltiplas doses é mostrada nos gráficos F3-J3. A Tab.…”

“…Fonte - Giovanini et al (2021) O desvio padrão da distribuição de probabilidade pós-tratamento é definido sendo…”

“…Apresentamos os resultados obtidos em cada modelo e os discutimos de maneira individual e comparativa. O capítulo 5 apresenta uma prova de conceito ao modelar uma terapia gênica multidrogas para um controle epigenético da expressão gênica do RKIP (GIOVANINI et al, 2021). Neste capítulo conceitualizamos a proposta; apresentamos o papel molecular do RKIP e modelamos a terapia via simulação de agendas de tratamento com drogas moduladoras da expressão gênica; apresentamos e discutimos os resultados obtidos.…”