A SUMOylation-defective MITF germline mutation predisposes to melanoma and renal carcinoma

Abstract

So far, no common environmental and/or phenotypic factor has been associated with melanoma and renal cell carcinoma (RCC). The known risk factors for melanoma include sun exposure, pigmentation and nevus phenotypes; risk factors associated with RCC include smoking, obesity and hypertension. A recent study of coexisting melanoma and RCC in the same patients supports a genetic predisposition underlying the association between these two cancers. The microphthalmia-associated transcription factor (MITF) has been proposed to act as a melanoma oncogene; it also stimulates the transcription of hypoxia inducible factor (HIF1A), the pathway of which is targeted by kidney cancer susceptibility genes. We therefore proposed that MITF might have a role in conferring a genetic predisposition to co-occurring melanoma and RCC. Here we identify a germline missense substitution in MITF (Mi-E318K) that occurred at a significantly higher frequency in genetically enriched patients affected with melanoma, RCC or both cancers, when compared with controls. Overall, Mi-E318K carriers had a higher than fivefold increased risk of developing melanoma, RCC or both cancers. Codon 318 is located in a small-ubiquitin-like modifier (SUMO) consensus site (ΨKXE) and Mi-E318K severely impaired SUMOylation of MITF. Mi-E318K enhanced MITF protein binding to the HIF1A promoter and increased its transcriptional activity compared to wild-type MITF. Further, we observed a global increase in Mi-E318K-occupied loci. In an RCC cell line, gene expression profiling identified a Mi-E318K signature related to cell growth, proliferation and inflammation. Lastly, the mutant protein enhanced melanocytic and renal cell clonogenicity, migration and invasion, consistent with a gain-of-function role in tumorigenesis. Our data provide insights into the link between SUMOylation, transcription and cancer.

Overview of Carcinomas in Adolescents: A Descriptive Study Over Twenty Years

“…Only 2/7 patients with FL-HCC and 1/5 HCC were alive with a follow-up of 47, 77 and 74 months but after multiple recurrences treated with various combined therapies (multiple surgeries, chemotherapy, hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, inhibitor tyrosine kinase, radiofrequency). The median survival of patients was 26 months (12-78) for FL-HCC and 16.5 months (8)(9)(10)(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18)(19)(20)(21)(22)(23)(24)(25) for HCC.…”

MITF : une clé génétique du mélanome et du carcinome rénal ?

“…[9]. Il est donc très intéressant de souligner que la mutation germinale p.E318K de MITF a également été détectée chez une série de patients ayant développé un carcinome à cellules rénales et un mélanome malin cutané, ainsi que dans une série clinique de patients à haut risque de développer un carcinome à cellules rénales mais qui ne présentaient aucune des mutations germinales des gènes connus de prédisposition à ce cancer [3]. Une fois encore, la fréquence de la mutation était significativement plus élevée dans ces deux séries de patients que dans la population générale.…”

“…Identification d'une mutation germinale faux sens dans le gène MITF Récemment, nous avons identifié par séquençage une mutation germinale fauxsens dans le gène MITF (microphthalmiaassociated transcription factor) qui est associée à un risque accru de mélanome chez les porteurs [3,4]. MITF code pour un facteur de transcription de la superfamille MYC, de type hélice-boucle-hélice, qui comporte des répétitions de leucines.…”

“…Cette mutation augmente au moins d'un facteur deux (étude australienne sur 3 920 sujets) à cinq (étude française sur 2 262 sujets) le risque de développer un méla-nome. De plus, cette mutation ségrège dans certaines familles dans lesquelles surviennent des cas multiples de méla-nome, mais pas dans toutes [3,4]. Ces observations indiquent que ce variant de MITF est rarement retrouvé dans la population générale et qu'il appartient à la classe des variants génétiques conférant un risque intermédiaire de développer la maladie (Figure 1).…”

“…De plus, plusieurs facteurs tels que p53, pRb, BRCA1 (breast cancer), dont les activités sont dérégulées au cours de la progression tumorale, sont des cibles de la sumoylation [12]. Nos résultats récents apportent un nouvel éclairage sur le rôle essentiel de la sumoylation dans le cancer [3,4]. En effet, la mutation E318K de MITF abolit un site de conjugaison aux protéines SUMO et altère drastiquement la sumoylation de la protéine.…”