A szolubilis guanilát-cikláz aktivátor cinaciguat megelőzi a kardiális diszfunkció kialakulását 1-es típusú cukorbetegség patkánymodelljében

Abstract

Bevezetés: A cukorbetegség diabéteszes cardiomyopathia kialakulásához vezet, amely károsodott nitrogén-monoxid (NO) -szolubilis guanilát-cikláz (sGC) -ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) jelátvitellel társul. A megnövelt intracelluláris cGMP-szint kardioprotektív hatását több szívbetegségben is leírták. Jelen kísérletünkben az sGC farmakológiai aktivációjának hatását vizsgáltuk diabéteszes cardiomyopathiában. Módszerek: Patkányainkban 1-es típusú diabetes mellitust (DM) streptozotocinnal indukáltunk. Ezt követően az állatok per os sGC-aktivá-tor cinaciguatot (10 mg/testtömeg kg/nap) vagy placebót kaptak 8 héten át. A kardiális funkció megítélésére bal kamrai (BK) nyomástérfogat (P-V) analízist végeztünk. Gén-(qRT-PCR) és proteinexpressziós (Western-blot) vizsgálatokat hajtottunk végre BK-i szívizomszövetből. A myocardium strukturális változását, fi brotikus átépülésének jeleit és a DNS-károsodás mértékét szövettani-és immunhisztokémiai vizsgá-latokkal tanulmányoztuk. Eredmények: Cukorbetegségben károsodott miokardiális cGMP-jelátvitelt láttunk (emelkedett foszfodiészteráz-5 expresszió, csökkent cGMP-szint és protein-kináz-G aktivitás). Emellett szívizomsejt-hipertrófi a, fi brotikus átépülés és DNS-töredezettség volt jelen a BK-ban, ami romlott kontraktilitással és diasztolés diszfunkcióval párosult. A cinaciguat kezelés hatásosnak bizonyult a DM indukálta molekuláris és szövettani eltérések megelőzésében, továbbá szignifi kánsan javította a szisztolés és a diasztolés funkciót DM-ben. Következtetések: A cinaciguat megelőzte a diabéteszes szív strukturális és molekuláris változásait, illetve javította annak pumpafunkció-ját. Mindezek alapján az sGC farmakológiai aktivációja új terápiás megközelítést képviselhet a diabéteszes cardiomyopathia kezelésében.The soluble guanylate cyclase activator cinaciguat prevents cardiac dysfunction in a rat model of type-1 diabetes mellitus Introduction: Diabetes mellitus (DM) leads to the development of diabetic cardiomyopathy, which is associated with altered nitric oxide (NO) -soluble guanylate cyclase (sGC) -cyclic guanosine monophosphate (cGMP) signaling. Cardio-protective effects of elevated intracellular cGMP-levels have been described in different heart diseases. In the current study we aimed at investigating the effects of pharmacological activation of sGC in diabetic cardiomyopathy. Methods: Type-1 DM was induced in rats by streptozotocin. Animals were treated either with the sGC activator cinaciguat (10 mg/kg/day) or with placebo orally for 8 weeks. Left ventricular (LV) pressure-volume (P-V) analysis was used to assess cardiac performance. Additionally, gene expression (qRT-PCR) and protein expression analysis (Western blot) were performed. Cardiac structure, markers of fi brotic remodelling and DNA damage were examined by histology, immunohistochemistry and TUNEL assay, respectively. Results: DM was associated with deteriorated cGMP signalling in the myocardium (elevated phosphodiesterase-5 expression, lower cGMP-level and impaired PKG activity). Cardiomyocyte hypert...